Biológiai szerep
Amint a kifejezés azt sugallja, az endothelinek az endotélsejtek által választott peptidek családja. A hatásuk vazokonstriktor és jelentősen magas vérnyomás.
Endothelium fiziológiája
Összességében az endothelsejtek képezik a véredények legbelső bélését, így a vér és az artériás fal közötti érintkezőelemet képviselik. Ez az interfész, amely egyszerûen fedettnek számít, jelenleg valódi dinamikus és összetett szervként van leírva. A közepes szervezetben jelenlévő mintegy 3 kg endothelium által kiváltott leghíresebb anyagok közül emlékeztetünk:
- Nitrogén-oxid: a különböző értágító ingerek hatására gyorsan felszabaduló gáz, majd néhány másodpercen belül inaktiválva, értágító hatást fejt ki, ezért hipotenzív és gátolja az ET-1 termelését.
- Endotelin (ET-1): vazokonstriktor hatású peptid, ezért hipertóniás, ami lassan fordul elő és percről óráig tart. Úgy tűnik, hogy a szintézis növeli a nitrogén-monoxid szintjét, ami viszont csökkenti az endotelin által kiváltott vazokonstrikciót kiegyensúlyozó hatással
- Prostacyclinek (PGI2): gátolják a vérlemezkék aggregációját, és értágítóként hatnak
Általában egyensúly van a vazokonstriktív és az értágító tényezők között, de amikor az endothelin túlzott mennyiségben szintetizálódik, hozzájárulnak a magas vérnyomás és a szívbetegségek kialakulásához.
Jelenleg három endotheline izoforma ismert:
Az endotelin-1 (ET-1) egy 21 aminosavból álló peptid: ez az egyetlen vagy minden esetben az endothelium által szintetizált fő izoform, amelyet Yanagisawa először 1988-ban izolált; kevésbé szintetizálódik a sima izom, a bél és a mellékvese, valamint a vese és az agy jó mennyiségében is.
Az ET-2 és az ET-3 endothelek inkább peptidek, amelyek mindig 21 aminosavból állnak, más testhelyzetekben szintetizálva: az ET-2 sokkal kevésbé oszlik el, és mindenekelőtt a vesében és a bélben van jelen; Az ET-3 az agyban, a tüdőben, a belekben és a mellékvesékben koncentrálódik
Az ábrán vázlatosan bemutatott ET-1 szintézis nagyon összetett: egy nagy prekurzor molekuláról, a preproendotelinből indul ki, amely ezt követően több olyan enzimatikus beavatkozáson megy keresztül, amelyek először a "grande endothelin" -re (nagy ET) csökkentik, majd - az endotelin- konvertáló enzim (ECE-1 vagy Endothelin konvertáló enzim ) hatására - az endotelin 1-re (ET-1).
Az endothelin-1 szintézisét számos olyan tényező ösztönzi, amelyek vazokonstrikciós hatást fejtenek ki.
trombin, angiotenzin II, katekolaminok, vazopresszin, bradykinin, hipoxia, gyulladásos citokinek (interleukin-1, tumor nekrózis faktor-α)
miközben a következőt gátolja:
nitrogén-oxid, natriuretikus peptidek, heparin, PGE2, PGI2, nagy áramlási stressz
Funkciók
Az angiotenzinénél 10-szer nagyobb intenzitású, a koszorúér-, a vese- és agyi erekre kifejtett erős vasokonstriktor-tulajdonságokon kívül az endothelin 1 is hatással van:
- pozitív inotróp a szíven (növeli a kontrakciós szilárdságot)
- a sejtproliferáció stimulálására, a mitogén hatással a sima érrendszeri sejtekre
- a szimpatikus rendszeraktivitás és a renin angiotenzin rendszer modulátora
Klinikai jelentés
Fiziológiai körülmények között az ET-1 vérkoncentrációja meglehetősen alacsony, és minden esetben alacsonyabb, mint amennyire képes az érszűkítő hatást gyakorolni. Az endothelinek ezért vezető szerepet játszanak a bazális vascularis tónus fenntartásában, és más tényezőkkel együttműködve.
A vérnyomás növelése mellett az entothelin-1 fontos szerepet játszik a gyulladásban és az atherogenezisben. Valójában az endotelin aránya jelentősen megnő a plazmában a súlyos szív-keringési események során, mint például a kardiogén sokk, az akut miokardiális infarktus, a nagy műtét és a májátültetés.
- az ET plazma koncentrációja a legmagasabb az akut miokardiális infarktus korai szakaszában, és a következő órákban fokozatosan csökken
- bonyolult akut miokardiális infarktus esetén az endotelin értékek még napokig is magasak.
Laboratóriumi markerként az endotelin-1 szintek fordítottan arányosak a beteg túlélési idejével (minél magasabb és tartósabb a beteg állapota):
Az endotelin-1 szintek még a következők jelenlétében is magasak:
- pulmonalis hypertonia
- szívelégtelenség
- veseelégtelenség
- vese ischaemia
- cirrózis és aszcitesz
míg az artériás hipertónia jelenlétében a kísérleti adatok kissé diszkriminatívnak tűnnek, így általában az endotelin szintek a normotenzív betegeknél találhatók. Általában azonban az előrehaladott betegségben szenvedő hipertóniás betegeknél az ET-1 szintek magasabbak, valószínűleg a magas vérnyomással kapcsolatos vaszkuláris szövődmények miatt.
Endotelin receptorok
Tevékenységének végrehajtásához az endothelinek kölcsönhatásba lépnek legalább két különböző receptor altípussal:
- ET-A:
- HYPERTENSIVE EFFECT → vazokonstrikció, a szív összehúzódásának erőssége és az aldoszteron vérkoncentrációja, ami nátrium-visszatartást eredményez
- nagy affinitás az ET-1-re és kisebb mértékben az ET-2-re
- elsősorban az érrendszeri simaizom szintjén fejeződik ki
- ET-B:
- HIPOTENÍV HATÁS → az ilyen receptorok stimulációja - a nitrogén-monoxid-termelés növekedésétől függően - vasodilatációt vált ki azzal a céllal, hogy modulálja (csillapítja) az endothelin vazokonstriktív és mitogén hatásait.
- egyenlő affinitás a három izoformához
- elsősorban az endoteliális és simaizomsejtekben expresszálódik
A harmadik típusú receptor létezését is javasolták
- ET-C:
- HIPOTENÍV HATÁS
- nagy affinitás az ET-3-ra
- elsősorban az idegrendszer szintjén fejeződik ki
Endothelinek és vérnyomáscsökkentő gyógyszerek
Az endothelinek biológiai szerepét legalább széles körben tisztították, a kutatók arra törekedtek, hogy az ET-A receptorhoz való kötődésüket gátló gyógyszerek szintézisére, vagy az ECE-enzim aktivitásának gátlásával csökkentsék azok szintézisét. 1 ( endotelin konvertáló enzim ); mindkét esetben a gyógyszer célja az endothelin vazokonstriktorának, és ezáltal hipertóniás hatásának a megszüntetése, így olyan gyógyszerek előállítására, amelyek nagyon hasznosak a magas vérnyomás kezelésében és a szövődmények megelőzésében, különösen a vese szintjén.
Az egyik a közelmúltban kezelt gyógyszer a boszentán, az ETa és az ETB kettős antagonistája, szájon át bevéve, és a pulmonalis artériás hypertonia kezelésében. Más gyógyszerek, mint ambriszentán és szitaxentán, szelektív ETa receptor antagonistaként hatnak.
