Alvó gyógyszerek
Az álmatlanság kezelésére a hipnotikus nyugtató szereket, amelyeket általában " alvó gyógyszereknek " neveznek. Valójában ezek a gyógyszerek képesek elősegíteni és elősegíteni az alvás kezdetét és fenntartását.
Általában a hipnotikus nyugtatók terápiás hatásai dózisfüggőek, azaz a beadott gyógyszer mennyiségétől függenek.
Alacsony dózisok esetén a hipnotikus nyugtatók nyugtatást okoznak, nagyobb dózisokban hipnózist (azaz alvást) okoznak, és - tovább növelve az adagot - sebészeti beavatkozáshoz használhatók.
Gyakran a hipnotikus nyugtatókat szorongásgátló szerekkel társítják. Azonban nem helyes az ilyen társulás létrehozása; sőt, sok hipnotikus nyugtatónak is van szorongásgátló hatása, de nem minden anxiolitikus hatással van a nyugtatásra.
A hipnotikus nyugtató szereket már - és még mindig - széles körben tanulmányozták, mivel folyamatosan keresnek biztonságosabb, hatékonyabb, kevesebb mellékhatással rendelkező gyógyszereket.
Az ideális hipnotikus gyógyszernek bizonyos tulajdonságokkal kell rendelkeznie. Ezek a funkciók:
- Jó terápiás index;
- Az abszorpció gyorsasága;
- Az alvás gyors indukciója;
- Az alvás minőségi és kvantitatív indukciója hasonló a fiziológiáshoz;
- Az ébredés után fennmaradó hatások hiánya;
- A hatóanyag anyagcseréjéből származó aktív metabolitok hiánya, amelyek maradék hatásokat okozhatnak;
- Nem fordulhat elő rebound álmatlanság vagy rebound álmatlanság, azaz amikor a gyógyszeres kezelés megszakad, álmatlanság (rebound insomnia vagy rebound insomnia) nem fordulhat elő. Ez a hatás különösen akkor következik be, ha a terápia hirtelen leáll, ezért mindig ajánlott a kezelés fokozatos leállítása;
- A fizikai és pszichés függőség hiánya;
- A függőség hiánya;
- Nincs kölcsönhatás az etanollal. Valójában sok hipnotikus szedatív hatását jelentősen megnöveli az alkohol egyidejű bevitele. Ez a társulás következésképpen a gyógyszerek által okozott káros hatások romlását okozhatja;
- A légzési depresszió hiánya;
- Memóriahatások hiánya.
A valóságban még nem létezik az ideális hipnotikus, bár a kutatás számos lépést tett ezen a területen.
Mindenesetre, annak megértéséhez, hogy az ideális hipnotikus keresés idővel fejlődött, hasznos az alvás és az azt befolyásoló tényezők ismerete.
Az alvás szakaszai
Kezdetben úgy vélték, hogy az alvás csak passzív folyamat volt.
Az elektroencefalogram (EKG) felfedezésével az 1920-as évek végén lehetőség volt az agyi elektromos aktivitás tanulmányozására alvás közben. Így kiderült, hogy az alvás egyáltalán nem volt passzív folyamat, hanem azt, hogy a passzív állapot és a gyenge agyi aktivitás által jellemzett állapot váltakozik.
A számos elvégzett tanulmányt követően három jól definiált állapot meghatározására jutottunk:
- Ébrenléti állapot ;
- Lassú hullám (alvás nem gyors szemmozgásokkal, más néven NREM vagy nem REM alvás);
- Paradox alvás (alvás gyors szemmozgásokkal, más néven REM alvási fázis).
Az NREM alvási fázisa négy szakaszra oszlik:
- Az 1-es és 2-es stadionok könnyű alvással jellemezhetők;
- A 3. és 4. szakasz mélyebb alvással jellemezhető.
A REM alvás viszont az a fázis, amelyben megemlítünk, rendezünk és tanulunk.
Egy normális felnőttnél az alvás az NREM fázissal kezdődik. Ez a fázis átlagos időtartama körülbelül 70-90 perc. Ezután megkezdődik a REM-fázis, amelynek kb. 15-20 perc időtartama van. A REM-fázis végén az első alvási ciklus véget ér, ami általában 90-120 percig tart. Ezután más ciklusok követik egymást, ahol a REM fázis fokozatosan növekszik az NREM rovására, és így tovább, amíg felébred.
Bármely olyan állapot vagy tényező, amely a normál alvási ciklus megváltozásához vezet, a REM vagy NREM alváskiegyenlítő jelenségekhez vezet a következő éjszakákon.
Számos tényező befolyásolhatja az alvást, amelyek az agy különböző régióiban hatnak, bár - még ma is - az alvásban résztvevő egyes agyrégiók szerepe nem teljesen egyértelmű.
Az egyes alvást befolyásoló tényezők megértése nemcsak a hipnotikusok hatásmechanizmusának megértéséhez hasznos, hanem azt is tisztázza, hogy miért vannak olyan gyógyszerek - amelyeknek semmi köze a hipnotikusokhoz - nyugtató hatással. Ezek közé tartoznak a neuroleptikumok, antidepresszánsok, antipszichotikumok és antihisztaminok.
Az álmatlanság típusai
Az álmatlanság olyan alvászavar, amely mind a férfiakat, mind a nőket érinti. Ugyanakkor a nőknél gyakrabban fordul elő előfordulási arány.
Az álmatlanság meghatározható elsődleges álmatlanságként (amikor az ok ismeretlen) vagy másodlagos álmatlanság (amikor más okokból következik, beleértve a stresszt, a gyógyszerek, pszichiátriai rendellenességek vagy más betegségek használatát). A leggyakoribb a másodlagos álmatlanság.
Az álmatlanság tovább osztályozható az időtartam szerint:
- Átmeneti álmatlanság, ha három napnál rövidebb ideig tart;
- Rövid távú álmatlanság, amelynek időtartama három naptól három hétig változik;
- Hosszú távú álmatlanság, amelynek időtartama meghaladja a három hetet.
Ezért az álmatlanság helyes diagnózisának elvégzéséhez szükség van az "alvási időszak" és az éjszakák számának felmérésére.
Az alvást befolyásoló tényezők
A különböző, az alvást befolyásoló endogén faktorok között neurotranszmitterek és neurohormonális modulátorok találhatók .
Az alábbiakban röviden bemutatjuk az endogén anyagoknak az alvást és ébrenléti állapotokat szabályozó két fő kategóriáját.
A katekolaminok
Feltételezhető, hogy a katekolaminok - különösen a noradrenalin és a dopamin - részt vesznek az éberségben és a REM alvásban.
E tekintetben számos olyan tanulmány készült, amelyek érdekes mechanizmusokat hoztak létre, bár még mindig nem világos, hogy a katekolaminok hogyan befolyásolják az alvást. Mindenesetre ezeknek a tanulmányoknak az eredményei megállapították, hogy:
- Néhány α 1 norepinefrin receptor agonista csökkenti a REM alvást, míg a receptor antagonistái növelik azt;
- A klonidin (a magas vérnyomás kezelésére használt gyógyszer), amely a norepinefrin α2 receptor agonista, részt vesz az alvás indukciójában, de képes az NREM alvás 3. és 4. szakaszának gátlására;
- Úgy tűnik, hogy az ébrenléti állapot a dopamin D2 receptorainak aktiválásán keresztül fennmarad, míg a receptorok aktivitásának csökkenése kedvez az alvás kezdetének;
- A D1 dopamin receptorok részt vesznek a REM alvás szabályozásában, de nem befolyásolják annak kialakulását és fenntartását.
A szerotonin
Kezdetben a szerotonint (5-HT) úgy vélték, hogy elősegíti az alvást és megakadályozza az ébredést. Valójában néhány tanulmány kimutatta, hogy ez nem így van. Valójában az 5-HT1, 5-HT2 és 5-HT3 receptor agonisták fokozzák az ébrenléti állapotot és gátolják az alvást. Ezzel szemben az 5-HT2 receptor antagonisták elősegítik az NREM alvás növekedését és a REM alvás csökkenését.
Továbbá egy olyan elméletet javasoltak, amely szerint az 5-HT1A receptorok és az 5-HT2 receptorok befolyásolják az alvást, mivel elősegítik bizonyos modulátorok felszabadulását a hipotalamusz által.
hisztamin
Úgy tűnik, hogy a hisztamin (H) részt vesz az éberségben és a REM alvásban.
Különösen a hisztamin H1 receptor agonisták és a H3 receptor antagonisták növelik az ébrenléti állapotot. Ezzel szemben a H1 receptor antagonisták és a H3 receptor agonisták csökkentik az éberséget.
Úgy tűnik, hogy a H2 receptorok is részt vesznek az alvásszabályozásban.
Az acetil-kolin
A kolinerg rendszer az ébrenléti állapotba és a REM alvás indukciójába tartozik.
Az állatokon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a kolinerg agonisták és az acetilkolinészteráz inhibitorok (az acetil-kolin metabolizmusáért felelős enzim) képesek REM-alvást indukálni, először az NREM-alváson keresztül.
A kolinerg antagonisták beadása viszont akadályozza az NREM alvástól a REM alváshoz való átmenetet.
Az adenozin
Néhány tanulmány kimutatta, hogy az adenozin neurotranszmitterként képes az emlősök alvás közbeni ciklusában. Valójában az adenozin A1 receptorok stimulálásával mind az NREM, mind a REM alvás növekedésével hipnotikus hatást vált ki.
Ezt az elméletet alátámasztva az a tény, hogy a metilxantinok (mint például a koffein és a teofillin) képesek blokkolni az adenozin receptorokat központi szinten, ezáltal gátolva az alvás kezdetét és növelve az ébrenléti állapotot.
Γ-amino-vajsav (GABA)
Γ-amino-vajsav az agy legfőbb gátló neurotranszmittere. A GABA biológiai funkcióit a specifikus receptoraihoz, a GABA-A-hoz, a GABA-B-hez és a GABA-C-hez kötve végzi.
Szinte minden jelenleg használt hipnotikus nyugtató a GABA-A receptor agonisták, és - mint ilyenek - aktiválják a receptort a GABA által kiváltott gátló jelek kaszkádjának előmozdításával.
Növekedési hormon és prolaktin
Úgy tűnik, hogy a növekedési hormon (GH) és a prolaktin (PRL) az alvásszabályozásban leginkább érintett hormonok.
Normál felnőtteknél a GH szint alacsony. Az NREM alvási fázisában azonban ez a hormon fokozott szekréciója áll fenn. Úgy tűnik, hogy a szekretált GH mennyisége és az NREM alvás időtartama között korreláció van.
Ez az elmélet az idősek egészséges állapotában végzett néhány tanulmányában támogatja. Valójában ezekben az egyénekben az NREM alvás csökkenésével párhuzamosan csökkent a GH szekréció. Ez a tény is megmagyarázhatja az alvás csökkenését, amelyet gyakran megfigyelnek az idősebbeknél.
A prolaktin esetében azonban úgy tűnik, hogy az alvás kezdete stimulálja a szekrécióját. Valójában úgy tűnik, hogy a PRL szekréciója és a REM alvás kezdete vagy az éjszakai ébredés kezdete között viszonylagos kapcsolat áll fenn.
A melatonin
A melatonin befolyásolja a cirkadián ritmust és az alvási ciklust. A pinealis (vagy epiphysis) szintetizálja és alvás közben szekretálódik. A melatonin normál plazmakoncentrációja alvás közben 100-200 pg / ml.
Háromféle melatonin receptor ismert: MT1, MT2 és MT3.
Az MT1 receptor részt vesz az alvás indukciójában, míg az MT2 receptor részt vesz a cirkadián ritmus szabályozásában.
A hipnotikus nyugtatók osztályozása
Vannak különböző típusú gyógyszerek, amelyek hipnotikus aktivitással rendelkeznek. Az álmatlanság kezelésére használt főbb hipnotikus szedatív osztályokat az alábbiakban mutatjuk be.
A barbiturátok
A barbiturátok az első típusú hipnotikus szedatív gyógyszerek.
A barbiturátok depresszív hatást fejtenek ki az agyi gerinc szintjére, és elnyomják a neuronális aktivitást, a simaizomok, a vázizmok és a szívizom aktivitását.
A barbiturátok által kiváltott hatások dózisfüggőek. Valójában a választott adag típusától, mennyiségétől és módjától függően a barbiturátok hipnotikus szedatív gyógyszerekként használhatók, mint görcsoldók vagy érzéstelenítők.
A barbiturátok a GABA átvitelének növelésével hatnak. Közelebbről, a barbiturátok kötődnek a GABA-A receptorban lévő pikrotoszin helyhez.
A pikotoxin az Anamirta cocculus hegymászó növényből kivont fitotoxin .
Ez a toxin görcsös tulajdonságokkal rendelkezik, és izgalmas hatást gyakorol a légzés közepére és az agy vasomotoros centrumára. A picrotoxin egyik terápiás alkalmazása pontosan az akut barbiturát mérgezés kezelése.
A barbiturátokat azonban ritkán alkalmazzák hipnotikus nyugtatóként szűk terápiás indexük és a központi idegrendszerre gyakorolt túlzott depresszió miatt. Ezen túlmenően ezek a gyógyszerek megváltoztatják a cukrok szállítását, és erősen indukálják a máj enzimeket, és ez a gyógyszerek más gyógyszerekkel való lehetséges kölcsönhatásának oka. Összefoglalva, a barbiturátok fizikai és lelki függőséget és toleranciát indukálnak.
A fent említett okok miatt a barbiturátokat inkább anesztetikumokként és antiepileptikumokként alkalmazzák (mint például a görcsoldószerként használt fenobarbitál).
A benzodiazepinek
A benzodiazepinek hipnotikus, nyugtató, szorongásgátló, görcsoldó, izomlazító és érzéstelenítő szerek.
A benzodiazepinek - mint a barbiturátok is - a GABAerg transzmisszió növelésével is működnek. A GABA-A receptoron specifikus benzodiazepin kötőhely (BZR), amelyhez kötődik, jelen van. Miután a kötés létrejött, a receptor aktiválódik és a GABA-indukált gátló jelek növekednek.
A benzodiazepinek növelik a teljes alvást és az NREM alvás 3. és 4. fázisát. Ugyanakkor enyhén elnyomják a REM-fázist.
A benzodiazepinek a plazma felezési ideje szerint osztályozhatók:
- Rövid vagy nagyon rövid felezési idő (2-6 óra), ez a kategória magában foglalja a triazolámot és a midazolámot;
- Közepes felezési idő (6-24 óra), ebbe a kategóriába tartoznak az oxazepam, lorazepam, lormetazepám, alprazolam és temazepam;
- A hosszú felezési idő (1-4 nap), ez a kategória a klordiazepoxid, a klorazepát, a diazepam, a flurazepám, a nitrazepám, a flunitrazepam, a klonazepám, a prazepam és a bromazepam.
Emlékeztetni kell azonban arra, hogy a benzodiazepinek fizikai függőséget, pszichés függőséget és toleranciát is okozhatnak. Azonban - a barbiturátokhoz képest - kevésbé korlátozott terápiás indexük van.
Z gyógyszerek vagy Z gyógyszerek
Ezek a gyógyszerek a GABA-A receptor agonisták és nem benzodiazepin szerkezettel rendelkeznek. Hatásmechanizmusuk azonban hasonló a benzodiazepinekéhoz, így néha benzodiazepin-szerű gyógyszereknek is nevezik őket.
Az ebbe a kategóriába tartozó gyógyszerek egymástól teljesen különböző kémiai szerkezetekkel rendelkeznek; ami egyesíti őket, az a tény, hogy a nevük minden Z betűvel kezdődik (tehát a Z gyógyszer neve). Ezek a gyógyszerek:
- Zolpidem, kémiai szempontból ez a gyógyszer egy imidazopiridin;
- Zaleplon, kémiai szempontból egy pirazolopirimidin;
- A zopiklon kémiai szempontból egy ciklopirrolon. Kezdetben a zopiklont racémként forgalmazták, de mivel a nyugtató aktivitást csak az S enantiomer adja - az Egyesült Államokban csak az Eszopiclone nevű tiszta enantiomer kerül forgalomba.
Ezek a gyógyszerek - bár ugyanolyan hatásmechanizmussal rendelkeznek - eltérő farmakokinetikai profillal, eltérő biológiai hozzáférhetőséggel, eltérő eloszlási térfogattal és eltérő felezési idővel rendelkeznek.
A benzodiazepinekkel összehasonlítva a Z gyógyszereknek kisebb a képessége, hogy függőséget és kisebb visszaélési potenciált indukáljon.
Melatonin MT1 receptor agonisták
Mint már említettük, a melatonin MT1 receptor részt vesz az alvás indukciójában.
Kiterjedt kutatások után a melatonin kémiai szerkezetét módosítottuk addig, amíg a ramelteont nem kaptuk. Ez a vegyület a melatonin MT1 receptor erős és szelektív agonista, és képes csökkenteni az elalváshoz szükséges időt. A ramelteon azonban rövid plazma felezési idővel rendelkezik, ezért nem olyan hatékony az alvás fenntartásában.
A GABA-A receptor agonistákhoz képest azonban a ramelteon nem csökkenti a kognitív funkciókat, a memóriát vagy a koncentrációt a szokásos dózisoknál. Ezenkívül úgy tűnik, hogy nem érzékeny a visszaélésekre.
A melatonin
Bár a melatonin egy endogén anyag, amelyet a fogpótlások termelnek, vannak olyan gyógyszerkészítmények, amelyek tartalmazzák azt. Elsősorban az alvást összekapcsoló anyagként forgalmazzák.
Klórhidrát
Ezt a vegyületet az 1950-es és 1960-as években hipnotikus nyugtatóként vezették be, mivel az alvást gyorsan képes volt kiváltani, és még a karbantartás során is igen hatékony volt.
A klorál mechanizmusa hasonló a barbiturátokhoz. Az alvás egy óra múlva a gyógyszer bevétele után 4-8 óra. Azonban a klórt már nem használják az álmatlanság kezelésében annak a képessége miatt, hogy függőséget indukálhat, képes kognitív aktivitást lecsökkenteni és potenciálisan halálos toxicitása miatt.
Növényi készítmények álmatlanság ellen
Számos növényi készítményt vizsgáltak - és még mindig használnak - alvászavarok kezelésére.
A nyugtató tulajdonságokkal rendelkező különböző növények közül említjük meg a valerian, a levendula, a kamilla, a citromfű és a szenvedélyvirág.
Nagy figyelmet fordítottak a valerianus tanulmányozására. Egyes tanulmányok szerint az alvás indukálásához megfelelő mennyiségű 450 mg valerianus vizes kivonat adagja. Továbbá, ha az éjszaka folyamán valeriját veszik, úgy tűnik, hogy az ébredéskor nem érinti a kognitív és motoros készségeket.
A valerian nagy dózisaiban azonban a szív és a központi idegrendszer depressziója zavarhat.
