artemizin

Az eredet

Az artemisin története és potenciális terápiás hatásai 1967. május 23-án kezdődnek, amikor Kínában a maláriaellenes szerek keresését végző Nemzeti Végrehajtó Csoport, amely több mint 600 intézményt vett fel, hatalmas szűrővizsgálatot kezdett, hogy azonosítsa az új parazitaellenes hatású hatóanyagokat.

Ábra: Artemisin kémiai szerkezete

Csak néhány évvel később, 1972 körül, a kínai orvoslásban hagyományosan használt növénytől - nevezetesen az Artemisia annua- artemisin-től - azonosították. Megállapították, hogy ez a hatóanyag összetett kémiai szerkezete révén a gyógyszer-rezisztens parazitákon is képes antimaláriás hatást kifejteni.

1976-ban a különböző tanulmányok lehetővé tették az Artemisin fő hatásmechanizmusának tisztázását. Ez az oxigénezett szeszkviterpén, különösen az endoperoxid szerkezetének köszönhetően, képes lenne kölcsönhatásba lépni a vasionokkal, szabad gyököket képezve és oxidáló sokk következtében a sejt halálához vezetve.

A malária plazmodiában a vas magas koncentrációja így indokolná e paraziták különleges érzékenységét az artemisin hatására.

FIGYELEM: Az Artemisin qinghaosu néven is ismert.

Terápiás perspektívák

Még a tumorsejtek is nagy intracelluláris vasionkoncentrációkat mutatnak, amelyek nagyszámú transzmembrán receptorhoz vannak kapcsolva (ami szükséges az extracelluláris vas befogásához és a sejtbe való szállításához).

A vasion valójában szükséges ahhoz, hogy támogassa a neotikus sejteket megkülönböztető mitotikus osztódás mértékét. Nem meglepő, hogy a transzferrin receptorok koncentrációja a transzferrinre tökéletesen korrelál a tumor agresszivitásával.

A fontos vaskoncentrációk miatt a malignus sejtek elméletileg érzékenyebbek az artemisin prooxidáns hatására, ami valójában elég szelektív.

Ezen bizonyítékok és ezek a feltevések alapján néhány éve elkezdtük kísérletezni az Artemisin és szelektívebb származékai, például az Artesunato és a Diidroartemisina (DHA) használatát az onkológiai területen.

A mai napig ezeknek a hatóanyagoknak a fő terápiás ígéretei pontosan azok, amelyek az onkológiai és immunológiai patológiákhoz kapcsolódnak.

A daganatellenes hatásmechanizmusok

Az a hatalmas impulzus, amelyet a kutatás az artemisin daganatellenes hatásaira támaszkodott, amelyet az e tekintetben közzétett növekvő számú tanulmány hangsúlyozta, lehetővé tette számunkra, hogy feltételezzük, és bizonyos esetekben a molekuláris modelleken megerősítsük e különböző hatásmechanizmusokat. hatóanyag

Jelenleg az artemisin és származékai tumorellenes tulajdonságai úgy tűnik, hogy támogatják:

antiproliferatív aktivitás : képes szabályozni a rákos sejteket jellemző replikációs ciklus kiegyensúlyozatlan aktivitását. Ezek a hatóanyagok különösen a ciklinek és a kapcsolódó kinázok expresszióját szabályozzák, amelyek részt vesznek a proliferációs folyamat előrehaladásában.
Mindez tehát a sejtproliferáció megállítását eredményezné.
Proapoptotikus aktivitás: több karcinóma sejtvonalban megfigyelt. Pontosabban, az artemisin, különösen nagy dózisban alkalmazott pro-apoptotikus faktorok aktiválódását indukálhatja, meghatározva a DNS fragmentációjában és ennek következtében a sejtpusztulásban szerepet játszó biológiai mechanizmusok aktiválódását.
Antimetasztatikus aktivitás : mindenekelőtt a daganat kialakulásának első fázisaiból származó mikro-áttétek esetében fontos. Ez a fajta hatás az artemisin azon képességéhez kapcsolódik, hogy gátolja az integrin családba tartozó metalloproteázok és más fehérjék expresszióját, amelyek részt vesznek a tumorsejtek extracelluláris mátrixhoz való tapadásában.
Antiangiogén aktivitás: a kezdeti kísérleti bizonyítékok alapján az artemisin képes gátolni olyan faktorok expresszióját, mint a VEGF és az FGF, amely klasszikusan részt vesz az angiogenezis jelenségében. Pontosabban, ezek a tényezők elősegíthetik a tumor tömegének táplálásához és a neoplasztikus klónok vérrel történő diffúziójának elősegítéséhez szükséges intra- és peritumorális vaszkuláris struktúrák kialakulását.
A kemoterápiás támogatás aktivitása: érdekes bizonyítékok mutatták be, hogy a artemisin és származékainak a klasszikus kemoterápiához való hozzáadása növelheti a kezelés citotoxikus daganathatását, különösen a nem megfelelően reagáló betegségek vagy a gyógyszer által kiváltott daganatok esetében. ellenálló. Ennek a tevékenységnek a mechanizmusait azonban még nem tisztázták.

A tanulmányok

Annak ellenére, hogy a legtöbb tanulmány e tekintetben még kísérleti jellegű, ezért főként sejtvonalakon vagy állatmodelleken folytatódik, addig az adatok különösen ígéretesek, a viszonylag reprodukálható hatásmechanizmusnak köszönhetően.

In vitro vizsgálatok : számos irodalom igazolta az artemisin és származékai citotoxikus aktivitását a mastocytoma és az egér vese adenokarcinóma sejtvonalaira.

Pontosabban, ezeknek a sejtvonalaknak az artemizininnel történő 72 órás inkubálása a proliferáció 70-90% -os gátlását eredményezte az apoptotikus folyamat indukálása és a sejtciklus letartóztatása révén, amint azt a munkák bizonyítják. molekuláris gyógyászat.

Nagy hatást értek el a artemisin és a klasszikus citotoxikus és kemoterápiás gyógyszerek, amelyeket a terápiás területen klasszikusan alkalmaztak.

Ezek után a Nemzeti Rákkutató Intézet Terápiás Fejlesztési Programja megfigyelte az artemisin és félszintetikus származékainak gátló hatását a vastagbél, az emlő, a petefészek és a központi idegrendszeri karcinóma sejtvonalai ellen. hasnyálmirigy, tüdő, melanoma és leukémia ellen.

In vivo tesztek - kísérleti modellek: az in vitro vizsgálatok sikeressége a rák elleni küzdelemben résztvevő kutatóknak az Artemisin és származékai hatékonyságának vizsgálatát az állati rák kísérleti modelljeiben is.

Ezekben a vizsgálatokban, főként szilárd tumorokon végzett vizsgálatok során megfigyelték, hogy az artemisin bevitele jelentősen lelassíthatja a daganat exponenciális növekedését, ami nem csak a klinikai kép általános javulását eredményezi, hanem a halálozás jelentős csökkenését is eredményezi. .

Klinikai vizsgálatok: az artemisint és származékait szintén humán klinikai vizsgálatokban és egyedi klinikai esetekben alkalmazták. Érdekes eredményeket figyeltek meg a gége laphámsejtes karcinóma, az agyalapi mirigy és a tüdőrák bizonyos formái esetében.

Mindezen vizsgálatok során a fent említett hatóanyagokat a klasszikus kemoterápiához adták.

Számos tanulmány még folyamatban van, hogy megértsük e származékok valódi klinikai potenciálját.

Artemisin toxicitás

Habár a hosszú távú vizsgálatok még nem léteznek, ezért képesek ellenőrizni az artemisin terápiás alkalmazásával kapcsolatos lehetséges toxikus hatásokat, az első kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy különösen nagy dózisokban túlnyomórészt neurotoxikus hatásokat mutatnak.

Azonban a szakirodalomban közzétett, az artemisin maláriaellenes alkalmazására vonatkozó tanulmányokra hivatkozva ez a hatóanyag a normál adagokban jól tolerálható.

Jövőbeli alkalmazások

Az Artemisin már évek óta ajánlott az érzékeny malária elleni fellépéshez.

Ez a hatóanyag azonban a közelmúltban igen hatékonynak bizonyult, különösen erős citosztatikus és citotoxikus potenciálja miatt.

A kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy a artemisin és származékai magas daganatellenes hatásúak, és további terápiás alternatívát kínálnak a klinikusoknak, különösen a különösen agresszív vagy a terápiára nem kielégítő tumorok ellen.

Az ezen ígéretes tanulmányokon alapuló teljes tudományos táj reméli, hogy a jelenleg alkalmazott különböző klinikai vizsgálatok validálhatják az elvégzett terápiás hipotéziseket, ezáltal bővítve a terápiás választásokat az orvos javára a rák elleni küzdelemben.