Bár ebben az értelemben kevésbé veszélyes, mint az alkohol, még a koffein is fokozhatja egyes gyógyszerek mellékhatásait, vagy megváltoztathatja annak működését.
A koffein ellensúlyozza az álmatlansági gyógyszerek hatását, antagonizálva a nyugtató hatásokat és egyre nehezebb elaludni.
A teofillinnel, aminofillinnel vagy más kapcsolódó xantin bronchodilátorokkal kezelt személyeknél a koffein ingerlékenységet, tachycardiat, remegést és idegességet okozhat.
A koffein növeli a pszichiátria során alkalmazott egyes gyógyszerek, például az antipszichotikus klozapin mellékhatásainak kockázatát; csökkenti a plazma lítium szintjét is.
A kinolon antibiotikumok, mint például az enoxacin, a ciprofloxaxcin, a grepafloxacin, a levofloxacin és a norfloxacin koffeint okoznak a szervezetben (nagy mennyiségű koffein okozhat a hányinger, hányás, idegesség, szorongás, tachycardia és görcsök).
A koffein kölcsönhatásba lép a MAO-gátlókkal, növelve a szimpatikus hatásokat. Következésképpen a MAO-gátlók és a koffein kombinációja miatt szívritmuszavarok vagy súlyos hipertónia következhet be.
Az antikoagulánsokkal (coumadin - varfarin) kezelt betegeknél a koffein aggregáló hatása fokozza a vérzés kockázatát.
A koffein csökkenti a vizelet inkontinencia elleni küzdelemben használt gyógyszerek hatékonyságát.
NSAID-okkal való összefüggés esetén a koffein fokozhatja az utóbbi tüneteit.
Az orális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazásával növelhető a koffein szérumszintje.
Emlékezzünk arra, hogy a koffein nemcsak a kávéban, hanem számos ételben is megtalálható, mint például a coca-cola, az energiaitalok és a tea, valamint egyes táplálékkiegészítők (például cola, maté vagy guarana).