Fabry-betegség

általánosság

A Fabry-betegség egy ritka öröklött genetikai rendellenesség, amelyet a GLA-gén mutációja okoz.

Ábra: Az alfa-galaktozidáz A. szerkezete.

A GLA-gén az X-kromoszómán helyezkedik el, és egy alfa-galaktozidáz-A nevű enzimet kódol. Ez az enzim alapvető szerepet játszik a lipid feloszlatásában, az úgynevezett globotriesosilceramid.

Fabry-betegségben szenvedő embereknél az alfa-galaktozidáz A enzim rosszul működik; kell. a globotriesosylceramid molekulák általában kórosan felhalmozódnak néhány intracelluláris organellában - a lizoszzómákban -, amelyek súlyos szenvedést okoznak az érintett sejtek számára.

A Fabry-kór neurológiai, dermatológiai, szemészeti, gyomor-bélrendszeri, cerebrovaszkuláris, vese- és szívszintű klinikai tünetekért felelős.

A Fabry-szindróma teljes bizonyossággal történő diagnosztizálásához elengedhetetlen a megfelelő genetikai vizsgálat.

Jelenleg nincsenek olyan terápiák, amelyek kifejezetten Fabry-szindróma gyógyítására képesek, de csak tüneti jellegű kezelések (azaz a tünetek enyhítésére).

Ezek közül a tüneti kezelések közül a legfontosabb az enzimhelyettesítő terápia, amely magában foglalja az alfa-galaktozidáz A enzim analógjának a laboratóriumban történő beadását.

Mi az a Fabry-betegség?

A Fabry-kór az örökletes genetikai betegség, amely a véredények falában felhalmozódó szövetek és szervek, egy bizonyos típusú lipid, a globotriesosilceramide .

A Fabry-betegség szfingolipidózis, és az úgynevezett lizoszomális tárolási betegségek heterogén csoportjának része.

A szfingolipidózis és a lizoszomális tárolási betegség jelentősége

Röviden összefoglalva, a lizoszomális tárolási betegségek körülbelül 50 ritka öröklött betegségből álló csoport, amelyek együttesen az intracelluláris organellák egy adott csoportjának hibás működésével rendelkeznek: lizoszómák . Ez a meghibásodás az enzimhiánytól függ, és a lipidek vagy glikoproteinek rendellenes felhalmozódásához vezet, magukban a lizoszzómákban, következésképpen a sejtfunkció elvesztésével.

Ezután a szfingolipidózisra fordítva ezek különösen lizoszómális tárolási betegségek, amelyekre jellemző, hogy bizonyos specifikus szfingolipidek a lizoszómákon belül károsak.

A szfingolipid egy lipid, amelynek molekuláris képződése szfingozin molekulát tartalmaz.

Mi a lizoszómák feladata?

A lizoszomák olyan kis hólyagok, amelyek tipikusan az eukarióta sejtekben vannak jelen, amelyek feladata az idegen molekulák, a makromolekulák vagy a sejt számára már nem hasznosítható anyagok lebontása és emésztése.

A lizoszómák az eukarióta sejt emésztőrendszerének tekinthetők.

A Fabry-betegség egyéb neve

A Fabry-kór több más néven is ismert, amelyek:

• Anderson-Fabry-betegség ;
• Diffúz angiokeratoma ;
• Alfa-galaktozidáz A hiány .

okai

Előfeltétel: a humán kromoszómális készlet két nemi kromoszómát tartalmaz: az X kromoszómát és az Y kromoszómát .

Az X és Y két speciális kombinációja meghatározza az egyén nemét: a XX. Kombinációt, amely a női nemet jellemzi, és az XY kombinációt, amely megkülönbözteti a férfi nemet .

A Fabry-betegség az X. nemi kromoszómán található GLA-gén mutációinak következménye.

Normál körülmények között (tehát mutációk hiányában) ez a gén egy olyan lizoszomális enzimet kódol (azaz olyan alfa-galaktozidáz A), amely alapvető szerepet játszik a fent említett globotriesosilceramid, egy szfingolipid lebontásában egyszerűbb összetevőkké.

Fabry-betegségben szenvedő embereknél azonban a mutáns GLA-gén kevesebb alfa-galaktozidáz A-t termel, mint amennyire szükséges, és ez magában foglalja az ép (azaz nem lebontott) globotriesosilceramid molekulák progresszív felhalmozódását a lizoszomák belsejében, következményes károsodással és szenvedéssel az érintett sejtek.

Más szóval, míg az egészséges GLA-ban szenvedő emberekben a globotriesosylceramid megfelelő lebomlását látjuk a lizoszómákon belül, a mutált GLA-ban szenvedő embereknél ugyanaz a bomlási folyamat nem elegendő egy sejt igényeinek kielégítéséhez, ami ezért beteg.

Mely szerveket és szöveteket érinti leginkább a GLA-mutációk

Fabry-betegségben szenvedő betegeknél a GLA-mutációk által leginkább érintett emberi test sejtjei a következők:

• A véredények falát alkotó sejtek,
• Vese sejtek,
• Szívsejtek e
• Az idegrendszer sejtjei (neuronok).

Ez az információ fontos a Fabry-kórra jellemző tünetek okának megértéséhez.

öröklés

A Fabry-kór egy példa a X-hez kapcsolódó recesszív örökletes betegségre, mint a hemofília .

Az X-kromoszómához kapcsolódó recesszív örökletes betegségek sajátossága az, hogy ahhoz, hogy súlyos tüneteket mutassanak, minden egyes X-kromoszómának azonos mutált génnel kell rendelkeznie. Ennek számos következménye van:

• Azok a nők, akiknek csak egy X-kromoszóma van jelen a genetikai mutációval, általában egészséges állapotban vannak (kivéve ritka esetekben), de az örökletes betegség hordozói.

  Ezekben az egyénekben - akiket „egészséges hordozóknak” neveznek - a tünetek teljes vagy majdnem teljes hiánya annak köszönhető, hogy az egészséges X kromoszóma kompenzálja a mutált X kromoszóma anomális viselkedését.

• Az egészséges ember és egy egészséges hordozó közötti szakszervezetből született férfiaknak 50% esélyük van a betegségre. Ezek az alanyok valójában öröklik az X kromoszómát az anyától, és ez a kromoszóma lehet a mutált vagy az egészséges.

  A férfiaknál a leírt kromoszóma-kompenzációs jelenség nem létezik egészséges hordozók esetében, mivel az X-kromoszóma csak egy.

• Az egyetlen beteg nő mindkét mutált X kromoszómával. Ezekben a helyzetekben valójában nincs kromoszóma-kompenzáció, és a helyzet hasonló a genetikai mutációt bemutató X-kromoszómájával.

  Meg kell határozni, hogy a két mutált X kromoszóma jelenléte egy nőben valóban ritkaság, mivel a beteg ember és az egészséges hordozó nő közötti valószínűtlen kapcsolatot igényli.

• Az előző pontokban a kromoszóma-kompenzáció és a beteg ember és egy egészséges hordozó közötti kapcsolat valószínűségének fényében az X-kromoszómához kapcsolódó recesszív örökletes betegségek sokkal könnyebben megfigyelhetők a férfi alanyokban.

Fabry-betegség szinte teljes mértékben tiszteletben tartja az összes fenti pontot: az egyetlen eltérés - ha ezt meg akarjuk nevezni - az egészséges hordozókra vonatkozik, amelyek gyakrabban mutatnak elhanyagolható tüneteket, mint az egyéb örökletes betegségek esetében. írja.

járványtan

A Fabry-betegség az egyik leggyakoribb lizoszomális tárolási betegség.

Ha a férfiak körében előforduló gyakorisága miatt meglehetősen megbízható becslés van (1 eset minden 40 000-60 000 újszülött esetében), a női populációban előforduló gyakorisága miatt nagyon kevés megbízható adat áll rendelkezésre.

A világ különböző fajaiban történő diffúzióval kapcsolatos tanulmányok szerint úgy tűnik, hogy Fabry-betegség a világ összes etnikai csoportját érinti, enyhén előnyben részesítve a fehér versenyt.

Tünetek és szövődmények

Tüneti szempontból a Fabry-kór korai gyermekkorban jelentkezik, nagyon enyhe megnyilvánulásokkal, amelyek nehezen elkaphatók, néha egy tapasztalt szem részéről is.

Az évek során a problémák egyre nyilvánvalóbbá válnak, és az érintettek többet szenvednek; ebben a szakaszban a betegség azonosítását is egyszerűbb az orvosok.

A Fabry-kór tipikus tünetei és tünetei:

• Fájdalom a végtagokban a végtagokban (kéz és láb) és a gyomor-bélrendszeri fájdalomban .

  Akroparézia néven is ismert, hogy a végtagok fájdalma a perifériás idegek károsodásához kapcsolódik. A gastrointestinalis fájdalom viszont úgy tűnik, hogy a gyomor-bél traktus szerveit ellátó vérerek hibás működéséből származik;

• Sötét foltok a bőrön . Ezek a foltok klaszterekben jelennek meg, és angiokeratomáknak hívják őket ;
• Anhidrosis, amely az izzadás vagy a hypohydrosis elválasztásának képtelensége, ami az izzadás rendellenes csökkenése;
• Szaruhártya opacitása . A szaruhártya verticillata néven is ismert, hogy a Fabry-betegséget megkülönböztető szaruhártya-átlátszóság nem veszélyezteti a beteg vizuális képességeit;
• Hallási problémák . Ezek közé tartozik a tinnitus és egy bizonyos süketség;
• Szédülés ;
• Hányinger ;
• Ismétlődő fáradtság érzékelése ;
• Hasmenés .

Ábra: Angiokeratoma Fabry-szindrómában szenvedő betegben.

Fabry-betegség szövődményei

A Fabry-betegség előrehaladott állapotában fontos anatómiai szerveket és szerkezeteket foglal magában, például a veséket, a szív- és agyi ereket, amelyek kárt okoznak, és károsítják a funkcióikat.

A vesék, a szív- és agyi erek bevonásának fő következményei a Fabry-betegség által a következők:

• Szívbetegségek, mint például a szívizominfarktus, a szívritmuszavarok, a valvulopathiák, a korlátozó kardiomiopátia, a szívelégtelenség stb. Ezek a globotriesosilceramid tömeges felhalmozódásának eredménye a szív sejtjeiben, és gyakran halálhoz vezetnek.
• Veseelégtelenség . A szívbetegségekhez hasonlóan a globotriesosylceramid tömeges felhalmozódása a vesesejtekben és a halál fontos oka.
• A trombózis, a stroke, az átmeneti ischaemiás rohamok stb.

diagnózis

A Fabry-kór nehéz diagnosztizálható állapot, különösen a beteg életének első évtizedében.

Általánosságban elmondható, hogy a Fabry-betegség helyes diagnózisának megfogalmazásához az alábbiak alapvetőek: alapos fizikai vizsgálat, gondos előzmények, a beteg családi előzményeinek vizsgálata, az alfa-galaktozidáz A aktivitásának mérésére szolgáló enzimatikus vizsgálat leukociták és genetikai teszt.

Az utóbbi az a diagnosztikai teszt, amely bármilyen gyanú esetén kizár minden kétséget, és ez lehetővé teszi a mutáció pontos összefüggésének megállapítását a GLA génnel szemben.

terápia

A Fabry-betegség kezelése egy helyettesítő enzimterápiából áll, amely magában foglalja az eredeti hiányzó enzim, nevezetesen az alfa-galaktozidáz A. laboratóriumban létrehozott replikáját.

Ennélfogva az enzimpótló terápia célja, hogy a betegeknek olyan dolgokat biztosítson, amelyek képesek a normális, fiziológiai enzim funkcióinak utánzására.

A Fabry-betegségre vizsgált enzimpótló terápia nem teszi lehetővé az utóbbi kezelését - sajnos a GLA-mutáció egész életen át marad, de lehetővé teszi a teljes tünetek (különösen a fájdalom) javítását jó eredményeket. További információkért lásd a gyógyszerlapokat:

• Fabrazyme
• Replagalt
• Galafold

Egyéb kezelések

Nagyon gyakori, hogy az orvosok az enzimpótló terápia mellett az alábbiakat is előírják:

• A fájdalomcsillapítók alkalmazása;
• Gyomor-bélrendszeri problémák elleni gyógyszerek szedése;
• A vér ritkító szerek és gyógyszerek beadása a szívritmus szabályozása érdekében;
• Farmakológiai kezelés a magas vérnyomás ellen;
• A dialízis.

Súlyos veseelégtelenség esetén a bázisok létezhetnek a vesetranszplantációhoz .

prognózis

Fabry-szindrómás férfiaknál az átlagos várható élettartam 58, 2 év, míg az egészséges férfiak esetében 74, 7 év.

Fabry-szindrómás nők esetében azonban az átlagos élettartam 75, 4 év, míg az egészséges nők esetében 80 év.

Amint ezekből a numerikus adatokból nyilvánvaló, nőknél a betegség kevésbé súlyos, mint férfiaknál.

A Fabry-szindrómás betegek körében a szívbetegség a halálok fő oka.