A Parkinson-kór kábítószer-terápiájának célja a dopaminhiány sztriatumszintre történő helyettesítése a fiziológiai stimuláció utánzása. Ismert, hogy a fő kezelés a levodopa beadása, amely a dopamin koncentrációjának az agyban történő növelését szolgálja .
A levodopa pozitív hatásai a beteg motoros tüneteire irányulnak, de gyakran ez a gyógyszer felelős a fentebb tárgyalt diszkinézisek kialakulásához. Ezért hajlamosak vagyunk a levodopa-kezelést a lehető legnagyobb mértékben elhalasztani.
Sajnos, még ma is, a Parkinson-kór terápiás gyógyszerei tüneti jellegűek és nem vezethetnek a betegség remissziójához.
gyógyszerek
További tudnivalók: Gyógyszerek a Parkinson-kór kezelésére
A leggyakrabban használt gyógyszereket az alábbiakban ismertetjük:
- A levodopa : (L-3, 4-dihidroxi-fenilalanin vagy L-dopa) a dopamin fiziológiás prekurzora, ezért képes javítani a Parkinson-kór tüneteit. Sajnos a motoros és nem motoros mellékhatások súlyosan korlátozzák terápiás potenciálját. Mindentől függetlenül, 40 éves klinikai alkalmazás után még mindig a Parkinson-kór optimális kezelése. Általában orálisan adják be, és felszívódásának egy része a duodenum proximális szintjén történik, amelyből egy aktív közlekedési rendszernek köszönhetően eléri a véráramot. A központi idegrendszerbe való diffúzióhoz a levodopának át kell haladnia a vér-agy gáton. Ezt megengedi egy másik, aromás aminosavhoz közös nátrium-függő telített szállítórendszer.
A bél felszívódásának mértéke függ az alkalmazott készítmény típusától (tabletták vagy folyékony formák), hanem a gyomorfeltöltés és az ürítés mértékétől is. Vannak olyan korlátozó tényezők, amelyek negatívan befolyásolhatják a kábítószer áthaladását a központi idegrendszerben, mint például a fehérjében gazdag ételek (a bélben és a levodopában lévő más aminosavak között kialakuló verseny miatt). Egyéb korlátozó tényezők lehetnek például a fizikai aktivitás, mert csökkenti a mesenteriális véráramlást, az egyén életkorát (például az időseknél, a levodopa jobban felszívódik) és a tabletták átmeneti sebességét a bélben. Végül a gyomorürítés csökkent sebessége és az antikolinerg gyógyszerek alkalmazása késlelteti a levodopa plazmaszintjét.
Az abszorpció után a levodopa gyorsan eltűnik a véráramból, és leginkább perifériás szinten metabolizálódik a májban, a bélben és a kapillárisokban található dopa-dekarboxilázokkal. Most már ismert, hogy az L-dopával ellentétben a dopamin nem képes a vér-agy gáton a kémiai szerkezete miatt áthaladni. Ezért a perifériás szinten marad, káros hatásokat okoz, mint például hányinger, hányás és ortostatikus hipotenzió. Ez terápiás előny eléréséhez vezet a levodopa adagjának növekedéséhez.
Ennek a problémának a leküzdése érdekében perifériás dopa-dekarboxiláz inhibitorokat alakítottak ki, mint például a beserazidot és a karbidopát, amelyeket levodopával kombinációban kell beadni a központi idegrendszerbe történő felszívódás és átjutás javítása érdekében. Ezek az inhibitorok tehát lehetővé teszik a felhasznált gyógyszer napi adagjának csökkentését. Mivel a beadott levodopa csak 1-3% -a képes elérni a központi idegrendszert (ahol dopaminná alakul), a sztriatum szintjén a hatás eléréséhez rendelkezésre álló mennyiség nagyon kicsi; ezért a gyógyszer farmakológiai tulajdonságainak javítására lassú felszabadulású készítményeket állítottak elő. Ezek a készítmények lehetővé teszik, hogy a striatális dopaminszintek a lehető legstabilabbak maradjanak és csökkentsék a motoros fluktuációkat a Parkinson-kórban szenvedő betegeknél. A lassú felszabadulású készítmények fő előnye, hogy növelik a gyógyszer hatását, és javítják az éjszakai és reggeli mobilitást. A két fő lassú felszabadulású készítmény a Madopar®, amely levodopából és beserazidból áll 4: 1 arányban, és a Sinemet®, amely a levodopa és a karbidopa 4: 1 arányú társulását tartalmazza.
Vannak olyan készítmények is, amelyek gyorsan felszívódnak, mint a diszpergálható Madopar, vízben oldódnak. Gyorsan eléri az abszorpciós helyet, és lehetővé teszi az úgynevezett "prandial off" időszakok megoldását. Az ilyen előkészítési ajánlatok egyik előnye az, hogy lenyelési problémákkal küzdő betegeknél alkalmazható, és gyors reagálást kínál.
Más típusú készítmények, amelyeken keresztül a levodopa beadható, az egyes betegektől függően változhatnak, attól függően, hogy milyen káros hatásokat okoz. Emlékeztetni kell arra, hogy a közelmúltban egy gyógyszerkészítményt szabadalmaztattak, amely lehetővé teszi a levodopa transzdermális adagolását . Ez a készítmény képes biztosítani a hatóanyag folyamatos behatolását a bőrön keresztül, így a koncentrációja stabil marad a vérkeringés szintjén, és így a levodopa nem folyamatos beadása miatt leküzdi a határokat.
A Parkinson-kórban szenvedő egyén, a levodopa-terápia után, egy kezdeti periódust, a " terápiás mézeshetek " -et tölt, amely 2-5 évig tart, ahol a terápia majdnem teljesen szabályozza a tüneteket és az egyén egy majdnem normális élet. Tény, hogy a gyógyszer hatásos bármely Parkinson-kórban szenvedő betegben, függetlenül a betegség kezdetének időtartamától, súlyosságától és életkorától. Ezt követően azonban olyan fázis lép fel, amelyben a levodopa hatékonysága csökken, következésképpen a betegség tünetei súlyosbodnak. Ugyanakkor, még ma is, a többi dopaminerg terápiával összehasonlítva, a dopamin-helyettesítő terápia levodopával összefüggésben van a motoros funkció nagyobb javulásával és a fogyatékosság progressziójának nagyobb lassulásával. Továbbá, a levodopa egyike a legjobban tolerálható gyógyszereknek, különösen idős embereknél.
A Parkinson-kór kezelésében alkalmazott gyógyszerek egy másik csoportja a dopamin agonisták, amelyek közvetlenül stimulálják a poszt-szinapszis szintjén elhelyezkedő dopamin receptorokat anélkül, hogy előzőleg dopaminra kellene átalakítaniuk. Ezeket a gyógyszereket egy heterogén molekulacsoport képviseli, amely kémiai szerkezetük szerint két alcsoportba, az ergolinikusokba és a nem-ergolinikusokba oszlik . Nézzük meg őket részletesen.
- A PARLODEL® kereskedelmi néven ismert bromokriptin : az ergotamin alkaloidja, amely főleg a D2 receptorokat stimulálja, az agyi szerotonerg és noradrenerg. Ennek a gyógyszernek a használata orálisan történik, gyors abszorpció; az epe kiválasztódik. A bromokriptin egyszeri dózisa elegendő a klinikai javulás eléréséhez a betegnél 30-60 perccel az adagolás után. Ezért hatékony gyógyszer egyaránt alacsony és nagy dózisokban, ahol azonban a mellékhatások megnyilvánulása dózisfüggő. A bromokriptin leggyakoribb mellékhatásai közé tartozik a hányinger, hányás, ortostatikus hipotenzió, hallucinációk, mentális zavartság, a végtagok vazospazmusa. A monoterápiával összehasonlítva előnyös a levodopával történő alkalmazása.
- Lisuride (DOPERGIN ®, CUVALIT ®): vízoldható ergolikus alkaloid alkaloid, amely stimulálja a D2 poszt-szinaptikus receptorokat a striatumban. A D1 részleges antagonistája és a gyenge agonistáktól a posztszinaptikus 5HT-ig is hat. Ebben az esetben orális adagolást is biztosítunk, és a gyógyszert jó abszorpció jellemzi. A hatás 2-4 órán át tart. A lisuridot orálisan alkalmazzák monoterápiában és más gyógyszerekkel kombinálva, és nagyon hatékonyan csökkenti a Parkinson-kór tüneteit, beleértve a remegést is. A lisurid szubkután vagy intravénásan is alkalmazható, így csökkenthető a motor ingadozása és mellékhatása.
Míg a preszinaptikus dopamin jelenléte szükséges a bromokriptin hatásához, a lizurid hatása független.
- Pergolid (NOPAR®): félszintetikus ergolinszármazék, strukturálisan hasonló a bromokriptinhez, de hosszú hatástartammal (16 óra alatt). A Pergolid stimulálja a D2-t és gyengén D1-et is, és ez javítja hatékonyságát, mert pozitív hatással van a motor ingadozásaira. Azonban a pergolid idővel elveszíti a hatékonyságát, talán a dopaminerg receptorok szabályozásának mechanizmusa miatt.
- Cabergolin (CABASER®, DOSTINEX®): D2 és D1 receptorok ergolinikus agonista és gyenge 5HT receptor agonista. A felezési ideje 24 és 65 óra között van, így az előny az állandó és tartós gyógyszerszint fenntartása. Az alkalmazás orális adagolásra alkalmas, ahol jó a felszívódás a gyomor-bél rendszerben. Különösen hasznosnak bizonyult levodopával kombinálva, mivel a két gyógyszer együtt csökkenti az "off" periódust, és különösen hasznosak a Parkinson-kór előrehaladott stádiumában. Azt is megfigyelték, hogy a monoterápiában a betegség korai szakaszában hatékony, bár öt év után a betegek körülbelül 64% -a igényel kabergolint a levodopával kombinációban.
- Apomorfin : D1 és D2 receptorok szelektív agonista. A beadás szubkután vagy intravénás, és a levodopa kis dózisaihoz kapcsolódik. A felezési ideje 40-50 perc, a hatás gyorsan előfordul és 45-90 percig tart. Az apomorfint klinikai vizsgálatokban is használják parkinsonista szindrómák diagnosztizálására. A terápia kezdetén olyan mellékhatások léphetnek fel, mint például hányinger, hányás, álmosság és hipotenzió, ezért általában a domperidonnal, a perifériás D2 receptorok szelektív antagonistájával kombinálva alkalmazzák.
- Ropinirol (REQUIP®): D2 és D3 receptorok szelektív agonistája, amelynek felezési ideje körülbelül hat óra. 90 perc alatt eléri a plazmakoncentrációt. A szájon át történő felszívódás gyors, és a gyógyszer biohasznosulása 55%, mivel a máj első átmeneti metabolizmusának van kitéve. Nagyon jól tolerálható és hatásos mind a korai stádiumban, ahol önmagában, akár a Parkinson-kór előrehaladott stádiumában alkalmazzák, ahol levodopával kombinálva alkalmazzák.
- Pramipexol (MIRAPEX ®): D3 receptorok szelektív agonista. Szájon át alkalmazzák, és jó gasztrointesztinális abszorpcióval rendelkezik. A gyógyszer felezési ideje 8-12 óra, és a biohasznosulása több mint 90%. A betegség előrehaladott szakaszaiban a levodopa és a pramipexol alapú kezelés 27-30% -os csökkenést okoz a Parkinson-kórban. Bár a gyógyszer jól tolerálható, számos mellékhatás fordulhat elő, mint például álmosság, hányinger, hypotensio és hallucinációk.
Azt is kimutatták, hogy néhány dopamin agonistának tűnik, hogy neuroprotektív tulajdonságai vannak, a gyakorlatban úgy tűnik, hogy lelassítják a neurodegeneráció progresszióját, anélkül azonban, hogy megszüntetnék a betegség okát.
Következésképpen a dopamin-agonista gyógyszerek mérsékelt hatékonyságot mutatnak és lassítják a motoros tüneteket. A problémát az a tény határozza meg, hogy olyan mellékhatásokat okoznak, mint a gyomor-bélrendszer, a szív-érrendszer, a fibrózis, az álmosság, és a levodopához képest nagyobb a pszichiátriai problémák. Megfigyelték, hogy az ilyen gyógyszerek alkalmazása úgy tűnik, hogy az impulzus-szabályozási rendellenességekhez, például patológiás szerencsejátékhoz, hipersexualitáshoz és binge étkezési rendellenességekhez kapcsolódik, amelyek körülbelül 13-17% -ban jelentkeznek. betegeknél. Emiatt a kezelés alacsony dózisokkal kezdődik, majd fokozatosan nagyobb dózisokra megy át.
A Parkinson-kór kezelésére szolgáló gyógyszerek között megtalálhatók a monoamin-oxidáz inhibitorok is. A MAO-k (monoamino-oxidázok) a mitokondriumok külső membránjában található enzimek, amelyek az exogén és endogén aminok oxidatív dezaminálását katalizálják, beleértve a dopaminot, a szerotonint és a noradrenalint. A MAO-k két izoformában létezhetnek: MAO-A, amely az adrenerg és a szerotoninerg idegvégződésekben található mind központi, mind perifériás szinten, és MAO-B, amely az agyban és a bazális ganglionokban kifejezettebb izoenzimekből áll. Ezek a funkciók a dopamin inaktív 3, 4-dihidroxi-fenil-ecetsavvá történő átalakítása. Ezért a dopamin-katabolizmus csökkentése a MAO-k hatására növelheti a dopaminerg tónust. Különösen a szelektív MAO-B izoform inhibitorok tűnnek jobbnak a Parkinson-kór kezelésében. Továbbá azt is kimutatták, hogy ezeknek az izoenzimeknek a gátlása csökkenti a dopamin metabolizmusából származó peroxidok képződését, és ezzel együtt a szabad gyökök termelését és az oxidatív stresszt a fekete anyag szintjén.
A MAO-B-gátlókként leggyakrabban használt gyógyszerek a következők:
- a selegilin, DEPRENYL ®, JUMEX ®. Kimutatták, hogy a szelegilin késlelteti a Parkinson-kór előrehaladását, lehetővé téve a szükséges levodopa adag csökkentését. A betegség korai szakaszában is hatékony a motoros tünetek ellen. A javulás azonban nem tartósan fennáll.
- Rasagilin, egy olyan gyógyszer, amelyről kimutatták, hogy neuroprotektív hatást fejt ki, nem pedig a MAO-B gátlása miatt.
A Parkinson-kórra használt gyógyszerek másik kategóriáját a katechol-O-metil-transzferázok (COMT) inhibitorai, a testben található mindenütt jelen levő enzimek, elsősorban a citoplazmában és a posztszinaptikus sejtek plazmamembránjában adják be. A COMT-k részt vesznek a dopamin központi metabolizmusában és a levodopa perifériás metabolizmusában, ezért gátlásuk meghatározza az L-DOPA perifériás és központi szintjeinek jelentős növekedését és a dopamin központi katabolizmusának blokkját.
A COMT-inhibitorokat Parkinson-kórban szenvedő betegek kezelésére használják, akik lebegő választ mutatnak a levodopára, mivel képesek stabilabb plazma-dopamin-szintet fenntartani. Ezek közé tartozik az Entacapone vagy a COMTAN® és a tolkapon vagy a TASMAR®.
A Parkinson-kórra jellemző dopaminhiány kolinerg hiperaktivitást vált ki. Emiatt az antikolinerg gyógyszerek voltak az első olyan gyógyszerek, amelyeket a betegséggel kapcsolatos motorhiány kezelésében alkalmaztak. Úgy tűnik, hogy ezeknek a gyógyszereknek a hatása összefüggésben áll az acetil-kolin és a diatamin között a striatumban kialakuló egyensúlytalansággal. Ezek a gyógyszerek azonban szerény klinikai hatékonysággal rendelkeznek, többnyire az izom-merevségre és a remegésre irányulnak, míg az akinézia és a strukturális károsodás szintje között viszonylag gyenge hatást mutatnak. A leggyakrabban használt antikolinerg szerek közül említjük meg az ARTANE®, az AKINOETON®, a DISIPAL® és a KEMADRIN® termékeket.
A glutamát antagonistákat szintén tanulmányozták potenciális gyógyszerként a Parkinson-kór kezelésére. Valójában a betegségben előforduló dopaminveszteség glutamatergikus hiperaktivitást is okozhat az NMDA és a nem NMDA receptorokban, amelyek a bazális ganglionokban találhatók. Ez a hiperaktivitás befolyásolja a Parkinson-kór motoros hiányát. Ezen gyógyszerek közül az amantadint vagy a MANTADAN-ot találjuk, amely a glutamát NMDA receptorok blokkolásával és a dopamin felszabadulásának stimulálásával működik.
Végül kimutatták, hogy a bazális ganglionokban az adenozin receptorok és a dopamin kölcsönhatása ellentétes, így az A2A típusú adenozin receptorok blokkolásával a dopamin által közvetített válasz amplifikálódik. Megfigyeltük továbbá, hogy az A2A receptorok egyaránt lokalizálódnak D2-típusú dopaminerg receptorokkal striated-halvány neuronokban. Ezért a Parkinson-kór kezelésére A2A-receptor antagonistákat (histradefillin) javasoltak.
