általánosság
A krónikus myeloid leukémia (CML) kezelése számos terápiás lehetőséget tartalmaz, amelyek képesek tartani a betegséget hosszú ideig. A vér és a csontvelő rutin elemzése, valamint a hematológus vagy onkológus szakember gyakori értékelése lehetővé teszi a daganat progressziójának figyelemmel kísérését.
Az orvosi vizsgálatok eredményei (vérszámlálás, citogenetikai és molekuláris vizsgálatok) alapján érthető:
- A kezelés hatékonyságának mértéke az idő múlásával és a terápiás válasz alakulása;
- Ha a betegség már nem reagál a gyógyszerekre (a terápia ellenállása).
Ellenőrzés és a kezelésre adott válasz
A patológia lefolyásának helyes nyomon követése alapvető fontosságú a terápia hatékonyságának igazolásához, és ennek következtében a gyógyulás meghibásodása esetén azonnali beavatkozáshoz.
A citogenetikai elemzést és a molekuláris biológiai vizsgálatokat a diagnosztikai célok mellett a terápiás protokollra adott válasz mértékének felmérésére és a betegség kezelés utáni lehetséges tartósságának kiemelésére is használják ( a minimális maradék betegség vizsgálata ):
- Teljes hematológiai válasz : ha a terápia elkezdi hatását, a leukémiás sejtek száma csökken. A hematológiai vizsgálatok már nem képesek kimutatni a rendellenes klónokat, de ez a citogenetikai elemzéssel lehetséges.
- Teljes citogenetikai válasz : akkor érhető el, ha a Philadelphia kromoszóma (Ph) jelenlétét a hagyományos citogenetikai analízis (a kezelésre adott válasz monitorozására szolgáló szokásos módszer) vagy in situ fluoreszcens hibridizáció (FISH) jelenlétével már nem érzékeli, egy olyan technikát, amely értékeli a százalékos arányt. Ph + csontvelősejtek. Az aspirált csontvelő-mintán végzett citogenetikai analízis az egyetlen módszer a Philadelphia kromoszómán kívül bármilyen kromoszóma-változás jelenlétének meghatározására, prognosztikai szerepet játszva.
- Teljes molekuláris válasz : akkor érhető el, ha a molekuláris analízis nem képes kimutatni a BCR / ABL hibrid gén expresszióját. A terápia hatékonynak bizonyult, és a bcr-abl fehérjék termelését elősegítő molekuláris jelek annyira alacsonyak, hogy még nagyon érzékeny molekuláris vizsgálatokkal sem detektálhatók. A megnövekedett transzkripciós szintek, amelyek figyelemmel kísérhetők, jelezhetik a kezelésre adott válasz elvesztését.
Ezeknek az eredményeknek az elérése nagyon fontos eredmény: sok tanulmány azt mutatja, hogy a teljes citogenetikai és molekuláris reakcióval rendelkező betegek nagy valószínűséggel sokáig túlélésre képesek, anélkül, hogy a gyorsított és / vagy robbanási fázisba lépnének.
Számos tényező befolyásolhatja a terápia hatékonyságát, és ezért a kezdeti szakaszban ajánlatos 3, 6, 12 és 18 hónap után elvégezni a vizsgálatokat.
A klinikai vizsgálatokból eddig szerzett információk, amelyek meghatározzák a terápia különböző időpontjaiban az optimális választ és a kudarcot, egy monitoring rendszer kialakításához vezetnek, amelyet a beteg helyes kezeléséhez kell követni (az Európai Leukémia-Net által javasolt jelzések) ):
| A kezelés megkezdése óta eltelt idő | A terápia optimális válaszának alapvető lépése | Vizsgálatokat kell végezni |
| 3 hónap | Teljes hematológiai válasz : a fehérvérsejtek és a vérlemezkék száma normalizálódik, a robbanás nem észlelhető, és a lép normális méretű. | CBC |
| Kisebb citogenetikai válasz : a Philadelphia + kromoszóma-hordozó sejtek% -a 65% -ra csökken. | Hagyományos citogenetikai elemzés és FISH | |
| 6 hónap | Megnövekedett citogenetikai válasz : a Philadelphia + kromoszóma sejtek% -a kevesebb, mint 35%. | Hagyományos citogenetikai elemzés és FISH |
| 12 hónap | Teljes citogenetikai válasz : Philadelphia + sejteket nem észleltek a vérben vagy a csontvelőben. | Hagyományos citogenetikai elemzés és FISH |
| 18 hónap | Teljes molekuláris válasz : A PCR vizsgálatok nagyon alacsony BCR / ABL gének szintjei. | A perifériás vér (PCR) kvantitatív molekuláris elemzése |
A hematológus (vagy onkológus) képes lesz bizonyos célokat megállapítani és a terápia hatékonyságát az adott klinikai esetben ellenőrizni, mivel a betegek eltérő módon reagálnak a terápiára, és nem mindenki elérheti az optimális terápiás mérföldköveket a várt időn belül .
Terápiás lehetőségek
A CML kezelésének fő célja a teljes molekuláris remisszió elérése: a betegséget a kezelés szabályozza (még akkor is, ha nem teljesen eltűnik), és a keletkezett patológiás klónok száma elég korlátozott, hogy ne okozzon tüneteket. Bár a legtöbb ember számára nem lehetséges a leukémiás sejtek teljes eltávolítása, a kezelés segíthet a betegség hosszú távú remissziójában.
A terápiás célok a következők lehetnek:
- Korlátozza a krónikus myeloid leukémia tüneteinek megnyilvánulását;
- A normál vérsejt-szám paramétereinek visszaállítása;
- Csökkentse a pozitív leukémiás sejtek számát a Philadelphia kromoszómához (Ph +) és a molekuláris jelekhez (BCR / ABL átiratok);
- Célja a Philadelphia + kromoszómák eltűnése (teljes citogenetikai válasz).
Hagyományos antiblasztikus gyógyszerek
Néhány antibakteriális gyógyszert, például buszulfánt (alkilezőszer) és hidroxi-karbamidot (specifikus DNS-szintézis inhibitor) alkalmaztunk, különösen a múltban, a krónikus fázisban a betegség cytoredukciójának és kontrolljának elérésére. A hagyományos kezelés az életminőség javulásához vezetett, de nem tudta jelentősen megváltoztatni a betegség természetes előfordulását, és nem akadályozta meg a gyorsulás / robbanás fázis felé történő előrehaladását.
Rekombináns alfa-interferon
Az 1980-as évek eleje óta az interferonok klinikai gyakorlatába történő bevezetése lehetővé tette számunkra, hogy a granulocita kvóta csökkentése és normalizálása mellett megfigyelhessük a citogenetikai és molekuláris vizsgálatok negativizációjának elérését, ami a krónikus fázis hosszabb időtartamát indukálja, következésképpen csökkentve ezzel gyorsulási és / vagy robbanási fázisban. Az alfa-interferon csökkentette a hagyományos CML-terápia szerepét: ez a gyógyszer képes a teljes citogenetikai választ indukálni a betegek 20-30% -ánál, specifikusan gátolva a proliferatív jelek transzlációját a Ph + sejtekben, és gátolva a sejteket. tumor progenitor sejtek szaporodása. Az alfa-interferon a leukémiás sejtek túlélésének közvetett mechanizmusával is hat, csökkentve a sejtek adhézióját és az immunrendszer sejtjeinek aktivitását.
Ennek a gyógyszernek a használatára vonatkozó korlátozást nem elhanyagolható toxicitása adja. Az interferon mellékhatások közé tartozik a fáradtság, a láz és a fogyás. Az elért eredmények javítása érdekében az interferont más citotoxikus szerekkel társították. Csak az interferon és a citozin-arabinosid ( ARA-C ) közötti kapcsolat bizonyult jobbnak, mint az egyedüli interferon, de nyilvánvaló túlélési előny nélkül.
Allogén csontvelő transzplantáció
Az őssejtek átültetése egy egészséges donorból, amely a vivővel kompatibilis (allogén transzplantáció) évek óta a leggyakoribb terápiás indikáció, és ma is az egyetlen olyan kezelés, amely képes véglegesen felszámolni a daganatot.
Ez az eljárás, ha krónikus fázisban történik, körülbelül 50% -ban lehetővé teszi az ötéves betegségmentes túlélést.
Az allogén csontvelő-transzplantáció magában foglalja az összes (vagy majdnem minden) Ph + sejt megsemmisítésének első fázisát kondicionáló terápiával (kemoterápia a teljes test besugárzással kombinálva), majd a hematopoetikus csontvelő rekonstituálását az infúziós donor őssejtek által. . Továbbá, a donor csontvelő limfocitái hozzájárulnak minden olyan Ph + sejt kontrollálásához és / vagy eliminálásához, amelynek immunrendszeri hatása " graft versus leukemia reakció " ( graft versus leukaemia ). A terápiára adott válasz figyelhető meg a krónikus myeloid leukémiara jellemző molekuláris változások eltűnésének értékelésével. Az allogén csontvelő-átültetés a terápiás kezelést jelenti, amely képes gyógyítani a CML-t, de sajnos a halálos és / vagy ismétlődő toxicitás okozta meghibásodások arányát jelenti. Ez az eljárás valójában nagyon igényes, és befolyásolható a beteg kora és a transzplantáció korai (hónap vagy év a krónikus fázis diagnózisa után): lehetséges veszélye miatt csak 55 évesnél fiatalabb betegeknél lehetséges. évekig, további járulékos kórképek nélkül. Az allogén transzplantáció tehát igazi terápiás lehetőség csak a CML-betegek kisebbségének számára (figyelembe véve a kompatibilis őssejt-donor megtalálásának nehézségeit is).
Újabban az autotranszplantáció javasolt krónikus myeloid leukémia alanyokban, akik nem jogosultak allograftra (életkor, donorhiány, hulladék stb.). A páciens csontvelője, a Ph + sejtek megfelelő szándékos citocid terápiája után újraszuszpendálva (antibakteriális + interferonnal), a Ph-sejtek uralkodó újbóli expanziójával helyreállna.
Imatinib-mezilát (Glivec ®)
A krónikus mieloid leukémia kezelésének történetét forradalmasította az első tirozin-kináz inhibitor (imatinib-mezilát) bevezetése, amely nagyban hozzájárult a betegek életminőségének javításához.
Az imatinib a BCR / ABL specifikus inhibitora, amelyet a betegség molekuláris biológiájának megértése és a krónikus Ph + leukémia kezelésére használnak.
A gyógyszer 80-90% -ban képes teljes molekuláris citogenetikai remissziót kiváltani, és myeloid neoplazmában is aktív, eozinofília és PDGRF bevonásával (vérlemezkéből származó növekedési faktor, számos betegségben részt vevő szérum mitogén, amely elősegíti a kemotaxist és a proliferatív kapacitást).
Az imatinib szelektíven blokkolja a BCR / ABL tirozin kináz aktivitását egy ATP-gátló mechanizmussal: a gyógyszer megköti a nagy energiájú molekulát (ATP), amely a BCR / ABL kináz specifikus doménjében áll rendelkezésre, megakadályozva más szubsztrátok foszforilációját és blokkolja a a Ph + leukémiás klónok létrehozásának folyamatáért felelős reakciók kaszkádja. Ennek a molekulának (imatinib-metiszilát) alkalmazott dózisa 400 mg / nap és 800 mg / nap között változik a betegség fázisához és a válaszhoz viszonyítva. Jelenleg a CML kezelésére elsődlegesen választott gyógyszer figyelemre méltó hatékonysága miatt. A szuszpenzióval és / vagy az adag csökkentésével visszaforduló mellékhatások eltérhetnek (fokozott transzaminázok, hányinger, bőrkiütések, folyadékretenció stb.).
Idővel figyeltek meg gyógyszerekkel szembeni rezisztenciát (például előrehaladott betegségben szenvedő betegek), és biológiai-klinikai kritériumokat határoztak meg a kezelési válasz típusának meghatározására. Az ellenállásért felelős mechanizmusok többszörösek (mutációk a kináz doménben, BCR / ABL amplifikációja / túl-expressziója, klonális evolúció ...). Ezekben az esetekben az imatinib-kezelés folytatása már nem megfelelő.
Az ilyen körülmények között a betegek számára a következő lehetőségek állnak rendelkezésre:
- Allogén transzplantáció;
- Hagyományos terápia (hidroxi-karbamid, buszulfán stb.);
- interferon;
- Kísérleti terápia (2. generációs tirozin-kináz inhibitorokkal).
2. generációs tirozin-kináz inhibitorok
Az imatinib-kezelés sikertelensége a krónikus mieloid leukémia progressziójához kapcsolódik gyorsított és / vagy robbanási fázisban, és különösen negatív prognózist eredményez. Az elmúlt években a farmakológiai kutatások lehetővé tették a klinikai gyakorlatban a második generációs tirozin-kináz-gátlók alkalmazását, akik aktívak az imatinib-rezisztenciával rendelkező betegeknél: a dasatinibet (Sprycel®) és a nilotinibet (Tasigna ®) használják betegeknél. a krónikus fázisú CML-sel és / vagy a Glivec-re nehezedő progresszióval, és képesek teljes és tartós hematológiai, citogenetikai és molekuláris válaszok újbóli indukálására. Számos tanulmány kimutatta azonban, hogy a Ph + klón - genetikai instabilitása miatt - képes mutációkat kialakítani a BCR / ABL kináz doménben, és ellenállóvá válhat a különböző gátló hatóanyagok ellen. Más kísérleti fázisú molekulák ( 3. generációs inhibitorok ) a krónikus myeloid leukémia specifikus célpontjaira irányulnak; különösen a Ph + leukémiás sejtek szenzitizálására képesek, amelyek specifikus mutációkat mutatnak (például: Mk-0457 rezisztens CML és T315I mutáció, amelyek közvetlenül befolyásolják az imatinib kötőhelyét).
