A gombaellenes szerek - vagy gombaellenes szerek - a gombák által okozott fertőzések kezelésére szolgáló gyógyszerek, beleértve az élesztőket és a penészgombákat. Ezeket a fertőzést mikózusnak nevezik.
bevezetés
Ez az érv azonban nem vonatkozik az immunhiányos egyénekre. Tény, hogy az AIDS terjedése és az erős immunszuppresszív szerek alkalmazása a transzplantációban és a rák kemoterápiában való elutasítás megelőzésében növelte a potenciálisan halálos gombás fertőzések előfordulását. Ezért szükség van az egyre hatékonyabb és biztonságosabb gombaellenes gyógyszerek kifejlesztésére.
A gombaellenes gyógyszerek kifejlesztésének nehézsége abban rejlik, hogy nagyfokú szelektivitásuk van. Tény, hogy a gombasejtek és az emlős sejtek közötti különbségek nagyon kevések, mivel mindkettő eukarióta sejt.
Mindazonáltal, bár minimális, ezek a két sejttípus között vannak különbségek:
- A sejtfal jelenléte a gombákban, de nem emlősökben;
- A sejtmembránok összetétele. Közelebbről, a gombás sejtmembránok különböznek az emlősökétől a benne lévő szteroloktól. A szterolok a sejtmembrán elengedhetetlen összetevői; az ergoszterol gomba sejtekben van jelen, míg a koleszterin az emlős sejtekben van jelen.
Ezért egyértelmű, hogy a sejtfal és az ergoszterol a gombaellenes terápia két fő célpontja.
Gombaellenes szerek osztályai
Összefoglalva, a gombás sejtekre szelektív gombaellenes terápia céljai lényegében kettő: a sejtszaporfal és a sejtmembránban található ergoszterol.
Ennélfogva a legtöbb gombaellenes hatóanyag a gombasejtek két alapvető összetevőjének szintézisének megsemmisítésével vagy megzavarásával jár.
A jelenleg forgalomban lévő gombaellenes szerek osztályait az alábbiakban röviden ismertetjük.
Gombaellenes szerek, amelyek megváltoztatják a sejtmembránt
Kémiai szempontból ezek a gombaellenes szerek poliének, azaz olyan kémiai szerkezetükben számos szén-szén kettős kötést tartalmazó alifás szénhidrogének.
Ezek a poliének nagy affinitással rendelkeznek a szterol tartalmú sejtmembránokra. Pontosabban, a poliének nagy affinitást mutatnak az ergoszterol tartalmú membránok (például gombák) iránt.
Ezek a gyógyszerek képesek beilleszkedni a sejtmembránba, és növelik a permeabilitást. Ez a növekedés azt eredményezi, hogy a sejtek elveszítik a számukra nélkülözhetetlen összetevőket (például ionokat és kis szerves molekulákat), és ennek következtében meghalnak.
A nystatin, az amfotericin B és a natamycin a gyógyszercsoportba tartozik.
Ergoszterol bioszintézis inhibitorok
Ezek a gyógyszerek az ergosterol szintézis egyik legfontosabb enzimének, a 14a-demetiláz egyikének gátlásával hatnak.
Ezen enzim gátlásával ergoszterol prekurzorok felhalmozódnak; ez a felhalmozódás megváltoztatja a sejtmembrán permeabilitását, és megváltoztatja a membránfehérjék működését, ezáltal elpusztítja a gombás sejteket bizonyos halálra.
Számos az ebbe az osztályba tartozó gyógyszerek; ezek közé tartozik a ketokonazol, az itrakonazol, a terconazol, a flukonazol, a vorikonazol és a posakonazol .
Squalene epoxidáz inhibitorok
A szkvalén-epoxidáz egy enzim, amely részt vesz az ergosterol szintézisében.
Ez az enzim különösen a szkvalént (az ergoszterol prekurzora) a szkvalén-epoxiddá (az ergoszterol másik prekurzora) alakítja át, amelyet - más enzimatikus reakciók után - ergoszterollá alakítanak át.
A szkvalén-epoxidáz gátlása okozza:
- A teljes ergoszterol tartalmának csökkentése a gombasejt membránban, ez a membrán áteresztőképességének megváltozását és a tápanyag-transzportban részt vevő membránfehérjék hibás működését és a sejt pH-jának szabályozását okozza;
- A szkvalén felhalmozódása a gombasejten belül, amely - amikor túl nagy mennyiséget ér el - mérgezővé válik magának a sejtnek.
Mindez a gombasejt halálához vezet.
A gombaellenes szerek ebbe az osztályába tartoznak a naftifina, a terbinafin, a tolnaftát és az amorolfin .
A gombasejt falának bioszintézis inhibitorai
Ezek a gombaellenes szerek gátolják az egyik enzimet, amely részt vesz a gombasejt falának β-1, 3-glükán szintáz szintézisében. Ez az enzim felelős a β-glükán szintéziséért, amely a sejtfal alapvető eleme. A β-glükán mennyiségének csökkenése a falon belül gyengíti a gombasejt lízisét.
A kaspofungin, az anidulafungin és a mikafungin e gyógyszercsoportba tartozik.
A gombaellenes szerek más mechanizmusokkal hatnak
Vannak olyan gombaellenes szerek is, amelyek nem zavarják a sejtfal vagy a membránszterolok szintézisét, hanem különböző mechanizmusokkal hatnak.
Ezen gyógyszerek közül:
- Flucitosina : egy erős gombaellenes, amely önmagában nem rendelkezik citotoxikus aktivitással (a sejtre mérgező). Valójában a flucitozin egy előgyógyszer, amelyet gomba sejtekbe internalizálnak, és itt 5-fluorouracil (egy citotoxikus szer) metabolizálódik, amely - a további anyagcserét követően - 5-fluorodeoxiuridinná, egy olyan metabolitokká alakul át, amely képes az interferenciára. fehérjeszintézis. Az 5-fluorouracilt is alkalmazzák a tumorellenes kemoterápiában.
- Griseofulvin : ez a gyógyszer a Penicillium nemzetség bizonyos törzséből származó gombaellenes antibiotikum. A griseofulvint elsősorban felszíni mycosis kezelésére használják. Orálisan beadva a griseofulvin képes beépülni a keratinba, és megakadályozza a gombák növekedését. Továbbá úgy tűnik, hogy ez a gyógyszer befolyásolhatja a mikotikus DNS szintézisét.
- Ciklopirox : ezt a gyógyszert főleg a felületes gombás fertőzések kezelésére használják. A ciklopiroxnak van egy nagyon specifikus hatásmechanizmusa, azaz képes a kelátképződést (azaz a "koordinációs" vagy "koordinációs") meghatározott többértékű kationok - például Fe3 + - kötődését, ezáltal a gomba sejtben található fémfüggő enzimek gátlása.
- Undecilénsav : ezt a gombaellátást főleg dermatophyták (a bőr, a körmök és a haj fertőzéséért felelős gombák) által okozott fertőzésekben használják. Azonban a undecilénsav nem képes megölni a gombasejtet, de fungisztatikus hatást fejt ki (azaz gomba gátolja a gombás proliferációt), és nem specifikus módon hat a sejtmembrán komponenseivel.
