Általános?
1999-ben felfedezték, hogy egy vakcina a transzgenikus egerekben a β-amiloid felhalmozódás csökkenéséhez vezetett, amely az előző fejezetben tárgyalt APP fehérje túlzott mennyiségét eredményezte.
A mai napig a cél az, hogy azonosítsuk az antitestek olyan változatát, amely képes eltávolítani az Alzheimer-kórra jellemző amiloid felhalmozódását, de kevés mellékhatással, továbbra is a cél.
A terápiás szempontból különbséget tesznek az aktív és passzív immunterápia között.
- Az aktív immunterápia magában foglalja az immunrendszer stimulálását az Aβ-fehérje elleni ellenanyag-válasz eléréséhez. Más szóval, ez egy Alzheimer-kór elleni vakcina.
- A passzív immunterápia, amint azt fentebb említettük, a már kialakult anti-amiloid antitestek bevezetéséből áll, amelyek célja az Aβ plakkok kialakulásának megakadályozása vagy eliminációjuk növelése.
Aktív immunterápia állati modellekben
A humán APP fehérje mutált formáját túlzottan expresszáló transzgenikus állatmodellek Aβ vakcina alkalmazásával történő kezelése azt mutatta, hogy az amyloid felhalmozódását ezeknek az állatoknak az agyában blokkolja. Ezeket az adatokat követve a tudományos közösség nagyobb korban kezdte kezelni az APP-t túlzottan expresszáló egereket, amikor az első amiloid lerakódások kezdtek jelen lenni.
A vakcina hatékonyságát nemcsak a transzgenikus egerek állatmodelljeiben mutatták ki, amelyeket különböző kutatócsoportok használtak, hanem más állatfajokban is. Valójában sok emlős életkoruk során memóriaveszteséget alakít ki. Ezenkívül azt tapasztaltuk, hogy ez a memóriavesztés nem kapcsolódik az amiloid fehérje lerakódásokhoz. Így az Alzheimer-kór új vakcina stratégiájának kidolgozása a kutatás területén hatalmas és folyamatosan fejlődő terület. A legtöbb esetben alkalmazott megközelítés azonban továbbra is a B-sejtek aktiválására irányul (aktív immunizálás útján), majd specifikus antitestek előállításával (passzív immunizálással).
Figyelembe véve az állatkísérletek pozitív választ, az Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél is elkezdődött a vakcinák vizsgálata. Az AN1792 néven ismert vakcinát 60 betegből vett mintában használták, egy vagy több vakcina adaggal kezelve. Az első megfigyelés egy változó antitestválasz megállapítása volt, amelyben e betegek némelyike nem mutatott jelentős eredményeket az antigénnel szemben. Emiatt a klinikai vizsgálat közepén egy QS-21 adjuváns hozzáadása történt a vakcinára adott válasz növelése érdekében. Fontos megjegyezni, hogy a klinikai fejlődés I. fázisában nem találtak káros hatást. Sajnos, a II. Fázisú klinikai vizsgálat során az aszeptikus meningoencephalopathia (a központi idegrendszer gyulladásos reakciója a vakcinára) kialakulását követően egy betegcsoportban a vizsgálatot leállították.
Annak ellenére, hogy a klinikai vizsgálat II. Fázisában az encephalitis esetére vonatkozó vizsgálat megszakadt, a kutatók továbbra is nyomon követték a betegeket, mérve antitestválaszukat. Ezután teszteket végeztek a kognitív funkciók értékelésére, és kimutatták, hogy a vakcinára adott antitestválasz kialakulását követő évben a betegek kognitív csökkenése alacsonyabb volt, mint azoknál a betegeknél, akiknél nem volt kimutatható mennyiségű antitest. Ezen túlmenően ezen betegek közül néhány, az ezt követően szuszpendált kezdeti kezelés után bizonyos stabilitást mutatott a következő években, ami azt jelzi, hogy az immunterápiás megközelítés előnyösnek tűnik a mellékhatások ellenére is.
Passzív immunterápia
A passzív immunterápia fontosságát az adja, hogy az előformázott antitestek passzív beadása kiküszöböli a T-limfociták válaszát az aktív vakcinálásra (felelős a vakcina káros hatásairól), miközben megtartja a fontos biológiai aktivitásokat, amelyek a lerakódások hatásosságához kapcsolódnak. amiloid.
A különböző klinikai vizsgálatokban megfigyelt alacsony oltóanyag-válasz miatt, és számos T-sejtfüggő mellékhatás megjelenése miatt sok tudós megkezdte a passzív immunterápiás kezelések monoklonális anti-amiloid antitestekkel történő értékelését.
Az Elz állatmodellekkel végzett első vizsgálatok során az Elz-i állatmodellek kimutatták, hogy az anti-amiloid antitestek intrakraniális beadása után az amiloid felhalmozódás és az aktiváció változása figyelhető meg. mikroglia (sejtek, amelyek neuronokkal együtt alkotják az idegrendszert), elég gyorsan. Megfigyelték például, hogy egy hét múlva, amikor antitesteket adtak be, az agyrégiók "tisztították" az amiloid felhalmozódásokat és a szabad antitesteket.
Ezt követően igazolták az amiloid lerakódásokban élő állatok passzív immunterápiájának hatékonyságát, amelyben antitestek szisztémás beadását végeztük el. Ezeket az állatokat 18-22 hónapos korban szisztémásan adtuk be, ami 65-75 éves korú embernek felel meg. A kompakt plakkok csökkenését 90% -kal csökkentettük a kontroll állatokhoz képest, amelyekhez kontroll antitesteket adagoltunk.
A kísérlet első jelentése azonban rávilágított arra, hogy a passzív immunterápia az amyloid lerakódásokban lévő állatok mikro memóriáját okozhatja a későbbi életben. Azonban még az állatok, amelyek ezt a káros hatást mutatták, későbbi előnyöket mutattak a memória helyreállítása tekintetében.
A mikromemória káros hatásának kiküszöbölésére az antitesteket enzimatikus deglikoziláció megfelelő technikáival módosítottuk. Jelenleg ezen antitestek humanizált változata a klinikai fejlesztés II. Fázisában van (ponezumab).
Nyilvánvaló, hogy az aktív immunizálással kapcsolatos problémák számos gyógyszergyártó céget arra késztettek, hogy klinikai vizsgálataikat a β-amiloid fehérje elleni monoklonális antitestek alkalmazásával irányítsák. Ezek közül az antitestek közül a legfejlettebb a bapineuzimab.
