Secret-szekretáz inhibitorok
Amint azt a fentiekben leírtuk (lásd az előző cikket), az Ap prekurzor fehérje (APP) proteolitikus lebomlását az amiloidogén út első szakaszában részt vevő β-szekretáz közvetíti (később γ-secretas beavatkoztak). Ezért a β-szekretáz potenciális terápiás célpontot jelent. Jelenleg két, a 2-es típusú cukorbetegség, a roglitazon és a pioglitazon kezelésére használt gyógyszert enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kórra vizsgálnak, bár a klinikai vizsgálatok még nem mutatnak kedvező hatást. Konkrétan, az Avandia® néven ismert rosiglitazon egy orális hipoglikémiás szer, amely serkenti a PPAR-γ receptort (peroxisomeproliferatedactivatedreceptor-y). Az Alzheimer-kórban az Avandia képes elősegíteni az Ap42-szintek csökkenését (az egyik olyan fragmentum, amelyet az APP proteolitikus vágása az Alzheimer-kór patogeneziséről szóló fejezetben ismertet). Az enyhe Alzheimer-kórban szenvedő betegek egy kis vizsgálatában az Avandia-t kapó betegek 4-6 hónapos kezelés után magasabb szintű kognitív teljesítményt mutattak, mint a placebo csoportban. Meg kell jegyezni, hogy a 2-es típusú cukorbetegség, az inzulin metabolizmus és az Alzheimer-kór számos módon összefügg. Valójában a járványügyi vizsgálatok azt mutatták, hogy az Alzheimer-kór kialakulásának fokozott kockázata a 2. típusú cukorbetegségben szenvedő egyéneknél, a káros hatások elemzése során az Alzheimer-kórral rendelkező betegek klinikai vizsgálata kimutatta, hogy A roziglitazon jól tolerálható, sőt a mellékhatások gyakorisága a kezelési csoportokban nem különbözött a placebo csoportoknál megfigyelt gyakoriságtól. A roziglitazon alkalmazásával összefüggő legjelentősebb mellékhatások közül az ödémát jelentették. A roziglitazon azonban egy vizsgálandó gyógyszer a szív-érrendszerre gyakorolt mellékhatásai miatt. Emiatt az EMA (Európai Gyógyszerügynökség) felülvizsgálatát követően az AIFA (Olasz Gyógyszerügynökség) megtiltotta az összes roziglitazonot tartalmazó Olaszországban történő értékesítését. Az Egyesült Államokban azonban továbbra is a piacon marad, de jelentős korlátozások alá esik. Egy másik PPAR-y agonista, a pioglitazon, amely az Actos® kereskedelmi nevén ismert, az Alzheimer-kórban potenciális gyógyszerként tesztelt. A roziglitazonhoz képest a pioglitazon kevesebb káros hatást gyakorol a szív-érrendszerre. Úgy tűnik azonban, hogy ez a gyógyszer összefügg a húgyhólyagrákkal, és ezért néhány országban - köztük Franciaországban - visszavonták, míg más országokban a vényköteles és felhasználási korlátozások vonatkoznak rá.
Alfa-szekretáz stimulátorok
Az α-szekretázok stimulátoraként ható gyógyszerek leírása előtt érdemes megemlíteni, hogy az alfa-szekretáz az APP (amiloid prekurzor fehérje) alternatív metabolikus útjának része, amit nem amiloidogén útnak nevezünk. Ily módon az APP-t az alfa-szekretáz lebontja, ami ezt követően egy oldható N-terminális fragmens és egy transzmembrán C-terminális fragmens képződéséhez vezet. Ezt követően az utóbbit a y-szekretáz két további nem toxikus fragmentumban lebontja.
Kimutatták, hogy az a-szekretázaktivitásért két protein, az ADAM 10 és az ADAM 17 tartozik a metalloproteináz és a dezintegrin családba. Tehát az a-szekretáz stimulálása és az APP nem-amiloidogén útjának előmozdítása további potenciális terápiás stratégiát képvisel, amely jelenleg a korábban leírt M1 típusú muszkarin receptor agonisták alkalmazásán alapul. Kimutatták, hogy az etazolát olyan gyógyszer, amely képes az a-szekretáz stimulálására. Ez a y-aminovajsav receptor (GABA) modulátoraként működik.
Ismert, hogy az Alzheimer-kór progressziójával az alfa-szekretáz által az amiloid prekurzor fehérje (APP) szintjén előforduló proteolitikus vágás jelentősen csökken, ami a kognitív károsodás növekedését eredményezi. Az APP ilyen hasítása az Ap szegmensen belül történik, ezáltal megakadályozva az amiloidogén fragmensek képződését, és ehelyett az oldható fragmens, amely neurotróf és pro-kognitív, sAPPa képződését eredményezi. Néhány tanulmányban megfigyelték, hogy az etazolát alacsony koncentrációja stimulálja az sAPPα képződését az állati modellek neuronjaiban, ami azt mutatja, hogy az etazolát szintén neuroprotektív gyógyszer.
Gyulladásgátló szerek
NSAID-ok (nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek). Megfigyeltük, hogy a NSAID-ok potenciálisan gátló hatást fejtenek ki a toxikus Aβ fragmensek előállítására, de ellensúlyozzák az Alzheimer-kórban rejlő gyulladásos folyamatokat, mint például a komplementaktiválás, a kemokin expresszió, a citokin termelés és nitrogén-oxid. Ezért az NSAID-ok védő hatást fejthetnek ki az Alzheimer-kórra, mind az Ap42 (mérgező) fragmens termelésének csökkentésével, mind a gyulladásgátló mechanizmusok gátlásával, amelyek magukban foglalják az asztrociták és a mikroglia aktiválását is. Néhány megfigyelési tanulmányban azt tapasztaltuk, hogy az NSAID-eket szedő egyének csökkent az Alzheimer-kór kockázata, bár ez a kezelés időtartamához kapcsolódik, és figyelembe vette, hogy milyen életszakaszban vették őket. Az Alzheimer-kór elsődleges megelőzésében elemzett nem szteroid gyulladáscsökkentők között naproxen és celekoxib van . Ez a két gyógyszer azonban nem vezetett kognitív javuláshoz az idősebb betegeknél. Továbbá azt is kimutatták, hogy a celekoxib alkalmazása megnövelte a kardiovaszkuláris kockázatot, ezért a kezdeti szakaszokban történő felhasználása megszakadt. Az Ibuprofent az Alzheimer-kór megelőzésére is tesztelték, de alkalmazása nem mutatott jelentős javulást a kognitív teljesítményben.
A tau fehérjére ható vegyületek
A Tau fehérje felelős a neurofibrilláris kötegek kialakulásáért, amelyek az Alzheimer-kór β-amiloid plakkjainak felhalmozódásával együtt járnak. Normál körülmények között a tau a neuronális citoszkeleton része. E fehérje abnormális és túlzott foszforilációja előnyös annak aggregációjában párosított kettős hélix szálakban, amelyek az intracelluláris szinten felhalmozódnak, ami neurofibrilláris kötegeket képez. Ez utóbbi elősegíti a citoszkeletális degenerációt és a neuronális halált. Jelenleg a hiperfoszforilált tau fehérje felhalmozódása ellen ható potenciális vegyületek közé tartoznak a foszforilációt elősegítő kináz inhibitorok. Ezek a kinázok magukban foglalják a GSK-3-at (glikogenezináz-kináz-3) és CDK-5-t (ciklinfüggő kináz-5). A mai napig azonban csak kevés olyan anyagot vizsgáltak, amelyek az ilyen csoportba tartoznak. A GSK-3 gátlására képes molekulák közül például lítium-hidroklorid van, amelyet bizonyos mentális rendellenességekhez használnak. Az Alzheimer-kórra vonatkozóan megfigyelték, hogy a lítium krónikus adagolása a tau-fehérje hiperfoszforilációjának csökkenését eredményezi, és a kognitív teljesítmény javulásához is vezet.
Valproinsav, egy másik gyógyszer is képes volt gátolni a GSK-3-at. Általában az epilepszia kezelésében a valproinsavat használják, de az utóbbi időben az angol tudósok egy csoportja feltételezte, hogy ez a vegyület képes az Alzheimer-kór kezdeti szakaszainak megfordítására. Az állatmodelleken végzett kísérletek után, amely megmutatta, hogy a valproinsav adagolása javította a memóriát, és csökkentette a plakkképződést, a tudományos közösség megkezdte az Alzheimer-kórban szenvedő egyének kísérletezését is.
Egy másik érdekes vegyület metilén-kék, a laboratóriumi gyakorlatban jól ismert vegyület, mivel általában sejt- és szövetfestékként alkalmazzák. Másrészt az orvosi gyakorlatban a szájfekélyek és a cisztitisz, míg a konyhában színezékként használatos. Megfigyeltük, hogy a Rember® kereskedelmi néven ismert metilén-kék orális beadása lelassította az Alzheimer-kórban szenvedő egyének memóriájának romlását.
Úgy tűnik tehát, hogy a metil-kék anti-tau-tulajdonságokkal rendelkezik, megakadályozva a tau-fehérje abnormális foszforilációjából adódó neurofibrilláris kötegek kialakulását, és ha az Alzheimer-kórban szenvedő egyéneknek adják, a neuronális degeneráció stabilizálódását idézi elő.
