Röviden ismertetjük a különböző egyes csoportokhoz tartozó vegyületeket.
M1 típusú muszkarin receptor agonista gyógyszerek
Amint azt az előző cikkben leírtuk, jelenleg az Alzheimer-kórra alkalmazott gyógyszerek közé tartoznak az a-acetil-kolinészteráz inhibitorai. Ezen gyógyszerek alkalmazásának hátránya az, hogy a működésükre az idegrendszer épségén alapulnak, amelyek az Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél továbbra is degenerálódnak, és idővel a gátlószereket gátolják. - kevesebb és kevésbé hatékony acetil-kolinészteráz. Továbbá egy másik hátrány, hogy ezek a gyógyszerek jelen vannak, a specifikus receptorokhoz való szelektivitás hiánya. Jelenleg számos tudományos tanulmány kimutatta, hogy az M1 típusú, de nem M2 típusú muszkarin receptorok stimulálása képes a β-amiloid szint csökkenéséhez. A β-amiloidszint csökkentése az Alzheimer-kór progressziójának lelassítását jelenti, amely a fentiekben leírtak szerint a p-amiloid felhalmozódást is jellemzi.
Az M1-es muszkarin receptorok esetében a kolinerg neuronok progresszív elvesztése miatt a hippocampusban és a kéregben, a két agyterületen, ahol a legnagyobb kolinerghiány jelentkezik, bőségesen lokalizálódnak. Ismert, hogy az M1 receptorok részt vesznek a rövid távú memóriában.
A jelenleg vizsgált különböző vegyületek közül, amelyek az M1-es receptorra hatnak, érdekesnek tűnik az AF102B és a Talsaciclidina . Valójában, ezeknek a gyógyszereknek a hosszú távú kezelése az Alzheimer-kórban szenvedő betegek cerebrospinális folyadékában a β-amiloid szint csökkenéséhez vezetett. Ez arra a hipotézisre vezetett, hogy a kolinerg funkció növekedése lelassíthatja a betegség progresszióját a β-amiloid felhalmozódásának csökkentésével.
Egy másik érdekes, de korlátozott gyógyszer a Xanomelin, amely M1 / M4 agonistaként működik. Ez a gyógyszer a kognitív funkciók javulásához és a viselkedési zavarok csökkenéséhez vezet, amelyek néha az Alzheimer-kórban szenvedő betegeket kísérik. Sajnos a Xanomelina káros hatással van a gyomor-bélrendszerre, és ezért korlátozott a használata. Jelenleg azonban a pszichiátriai rendellenességek, például a skizofrénia kezelésére vizsgálják.
Nikotin receptor agonista gyógyszerek
A kolinerg neuronok elvesztése Alzheimer-kórban azt sugallta, hogy a nikotin receptorok hasznos terápiás célpont lehetnek. A közelmúltban a kutatás az α7-típusú nikotin receptor agonistákra összpontosított, mivel az agyi régiókban dominál, amelyek kolinerg degenerációt mutatnak az Alzheimer-kór során. Megfigyeltük továbbá, hogy az α7-típusú nikotin receptorok stimulálása megvédi a sejteket a β-amiloid által kiváltott degenerációtól. A különböző szintetizált vegyületek közül az ABT-107 különleges érdeklődést váltott ki, amely a majmok, patkányok és egerek kognitív javulását mutatja. Azt is megfigyeltük, hogy ez a vegyület a rövid távú memória javulását idézi elő, ha donepezilrel, az a-acetil-kolinészteráz inhibitorával kombinációban adjuk be. Az ABT-107-et nemrégiben tesztelték az emberekben egészséges kontrollokban, és jól toleráltnak bizonyult, jó farmakokinetikával és csak enyhe mellékhatásokkal.Az EVP-6124 egy másik, még kísérleti fázisban lévő vegyület, amely ígéretes válaszokat ad. A klinikai fázisban kezdetben 48 résztvevőt vizsgáltak, akik enyhe vagy mérsékelt Alzheimer-kórral rendelkeztek. Ezeket a betegeket 30 napig EVP-6124-gyel kezeltük, egy klasszikus acetil-kolinészteráz inhibitorral kombinálva. A kapott eredmények azt mutatták, hogy a mellékhatások nem voltak komolyak, és némi javulást figyeltek meg a figyelem, a verbális folyékonyság és a végrehajtó funkciók szintjén (a végrehajtó funkciók esetében a szükséges folyamatok egy sorát jelentik) egy konkrét feladat elvégzésére, mint például a munkamemória, a problémamegoldás, a tervezés és még sok más).
Anti-p-amiloid antitestek
A p-amiloid monoklonális antitesteket passzív immunizálás útján használjuk a p-amiloid fehérjék szintjének csökkentésére irányuló kísérletben. Ezen monoklonális antitestek közül még a kísérleti fázisban például a bapineuzumab található. A 2. fázisú (vagy terápiás-feltáró) vizsgálatokat végezték, ahol a potenciális gyógyszer terápiás aktivitása megkezdődik, azaz annak képessége, hogy a kívánt gyógyító hatást fejtse ki az emberi szervezetre. Megfigyeltük, hogy egy vizsgálat során a bapineuzumab a β-amiloid fehérje redukciójához vezetett. Sajnos más klinikai vizsgálatokban a potenciális gyógyszerrel kezelt csoport és a placebo csoport között nem volt különbség a kognitív képességekben. A két vizsgálatban megfigyelt mellékhatások tekintetében a vizsgálatban részt vevő egyének 10% -a vazogenikus agyi ödémát mutatott, ami valószínűleg a gyógyszer legnagyobb dózisával társult. Továbbá, a bapineuzumab-kezelés után az Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél a tau fehérje szintjének jelentős csökkenése volt megfigyelhető.
Egy másik monoklonális antitest, amely célpontként β-amiloidot használ, a solanezumab . Ellentétben a bapineuzumabbal, amely az amiloid plakkokat célozza, a solanezumab képes felismerni a β-amiloid fehérje (β-amiloid 13-28) néhány változatát, amelyeket a solanezumab nem ismeri fel. Továbbá egy másik nagyon fontos különbség a solanezumab azon képessége, hogy kötődjön az oldható β-amiloidhoz, amely a közelmúltban károsodottnak bizonyult még a plakkok kialakítása előtt. A legújabb vizsgálatok azt mutatják, hogy a solanezumab csökkenti a β-amiloid felhalmozódását a neuritikus plakkok szintjén. Ami a szolanezumab beadását okozó káros hatásokat illeti, a kísérleti fázisban enyhe hidegrázás, hányinger, hányás, fejfájás, hátfájás és köhögés jelentkezett.
Secret-szekretáz inhibitorok
.Először is röviden összefoglaljuk, hogy melyik szenilis plakkok készülnek. A szenilis plakkok fő fehérje komponensét a β-amiloid képezi (az előző fejezetekben leírtak szerint). A β-amiloid (Aβ) az APP (amiloid prekurzor fehérje) enzimatikus lebomlásából, egy transzmembrán fehérjéből származik, amely mindenütt jelen van az idegsejtekben. Az APP metabolikus lebomlása kétféleképpen járhat: az β-szekretáz által amyloidogénként definiált útvonal, amely az APP-t két részre bontja, amelyek közül az egyik oldható N-terminális és egy C-terminális transzmembrán, amelyet ezt követően γ-szekretáz bontakozik ki későbbi képződéssel β-amiloid. Az APP-lebomlás egy nem amyloidogén nevű utat is követhet, amelyet később tárgyalunk.
A klinikai vizsgálatokban jelenleg jelenlévő γ-szekretáz inhibitorok közül a begacestát, az a gyógyszer, amely képes szelektíven gátolni az Aβ-próba-fehérje (APP) hasítását, ami az Aβ-képződés csökkenéséhez vezet. Az APP-t túlzottan expresszáló transzgenikus állatmodelleken végzett vizsgálatokban az orális orális kezelés az Aβ-szintekben az agy, a plazma és a cerebrospinalis folyadék csökkenését váltotta ki. Nem csak, hogy kognitív szinten is megfigyelték a kontextusos memóriahiány dózisfüggő inverzióját (azaz egy adott esemény forrásának és körülményeinek emlékezetét).
