általánosság
A metakromatikus leukodystrophia ritka neurodegeneratív betegség, amely elsősorban gyermekkorban fordul elő.
Ez egy olyan patológia, amelyet a szülők (egészséges hordozók) autoszomális recesszív módon továbbított genetikai mutációja okoz. A klinikai kép súlyossága általában a betegség bekövetkezésének korához kapcsolódik. Általában minél hamarabb előfordul a betegség, annál súlyosabb az állapot. Sajnos sok esetben a betegség csak gyermekkorban kezdődik, és a túlélés reményei meglehetősen alacsonyak, mivel nincsenek végleges gyógyítások, amelyek teljesen ellensúlyozhatják a metakromatikus leukodistrófiát. Szerencsére a kutatás ebbe az irányba halad, és a génterápia, amelyet az erők jobban összpontosítanak, értékes eszköz lehet a betegek túlélésének biztosítására.
Mi az?
Mi a metakromatikus leukodystrophia?
A metakromatikus leukodystrophia progresszív neurodegeneratív betegség, amely a lizoszómás betegségek nagy csoportjának részét képezi. A patológiát a szulfatidok (vagy szulfatidok) felhalmozódása jellemzi a test különböző szöveteiben, és különösen a mielin hüvely szintjén, amely lefedi az idegsejtek axonjait (azaz az idegrendszerben).
A metakromatikus leukodystrophia egy autoszomális recesszív betegség ; ez azt jelenti, hogy a szülőknek (egészséges betegeknek, akiket a betegség nem érinti) 25% -os esélye van a betegség átadására a gyermekeiknek, 25% esélye az egészséges gyermekeknek, és 50% esélye az egészséges gyerekek számára.
Mélység: lizoszomális és szulfatid betegségek
- A lizoszomális betegségek - vagy pontosabban a lizoszomális tárolási betegségek - olyan patológiák, amelyekre a lizoszómák, különösen a celluláris anyagcsere által előidézett anyagok lebomlásáért és újrahasznosításáért felelős egyes funkcióinak megváltoztatása jellemző. A lizoszomális megbetegedések csoportja mintegy 50 különböző típusú betegséget tartalmaz.
- A szulfatidok a galaktocerebrozidok (bizonyos típusú glikolipidek) kénsavészterei, amelyek főként a központi idegrendszerben lévő oligodendrociták által termelt mielin hüvelyben és a perifériás idegrendszerben lévő Schwann sejtekben találhatók. Amellett, hogy a mielinhéj összetételének részét képezi, a szulfatidok számos más funkciót is ellátnak, és szerepet játszanak a neurális plaszticitás mechanizmusában, a memóriában és a glial-axon sejt kölcsönhatásokban. A szulfatidok metabolizmusában bekövetkező változások különböző betegségekhez kapcsolódnak, amelyek között metakromatikus leukodystrophia is megtalálható.
A metakromatikus leukodystrophia különböző formái
A betegség súlyosságától és a megjelenés korától függően a metakromatikus leukodystrophia négy különböző formáját különböztethetjük meg:
- Késői infantilis forma, 6 hónap és 2 év közötti korban jelentkezik;
- Korai fiatalkori forma, 4 és 6 év közötti;
- A késő fiatalkori forma 6 és 12 év között van;
- Felnőtt forma, 12 év után keletkezik.
A fiatalkori és a csecsemőformák a tragikus következményekkel járó metakromatikus leukodystrophia legsúlyosabb típusai. Sajnos a késői csecsemőforma a leggyakoribb.
okai
Melyek a metakromatikus leukodystrophia okai?
A metakromatikus leukodystrophia okai a 22. kromoszómán található genetikai mutációban találhatók, amely a szulfatidok metabolizmusában és lebomlásában szerepet játszó arilszulfatáz A ( ARSA gén ) lizoszomális enzimét kódolja. Ahhoz, hogy tisztességes legyen, nincs egyetlen genetikai mutáció, amely képes a metakromatikus leukodystrophia kiváltására, de az ARSA-gén számos mutációját azonosították, amelyek a betegséget okozhatják.
A fent említett genetikai mutációk miatt a betegek többé-kevésbé jelölt arilszulfatáz A-hiányt mutatnak, ami a szulfatidok felhalmozódásához vezet a szervezetben; felhalmozódás, amely mindenekelőtt az idegsejteken található myelin köpenyben lokalizálódik, hanem a vesék és az epehólyagok szintjén is.
A központi és a perifériás idegrendszerben lévő szulfatidok felhalmozódása következtében az idegsejtek demielinizációját és a betegek motoros és kognitív funkcióinak elvesztését tapasztaljuk.
Tudtad, hogy ...
Néhány ritka metakromatikus leukodystrophia esetében a felelős genetikai mutáció nem lokalizálódott az ARSA génre, hanem egy másik génre, amely a szulfatid metabolizmus alapvető aktivátorát kódolja. Ezekben az esetekben jobban beszélünk az aktivátorhiány miatt a metakromatikus leukodystrophiáról . Ezért a mutációt szenvedő betegeknél az aril-szulfatáz A aktivitása normális, de a szulfatidok nem lebomlanak - ezért a fent említett aktivátor hiánya miatt - felhalmozódnak.
tünetek
A metakromatikus leukodystrophia tünetei és klinikai megnyilvánulása
A metakromatikus leukodystrophia tünetei és klinikai megnyilvánulásai többé-kevésbé súlyosak lehetnek attól függően, hogy milyen formában (késői csecsemő, korai fiatalkorú, késői fiatalkorú, felnőtt) szenved a beteg.
Mindenesetre a betegek minden formában jelentik a motoros és neurokognitív funkciók fokozatos romlását a betegség megnyilvánulásának pillanatáig. Sajnos a diagnózis nem mindig időszerű, mert a tünetek finom módon, lassan fejlődnek ki. Amint azt többször megismételtük, a késői csecsemő- és fiatalkori formák a legsúlyosabbak, mind a tünetek, mind a betegség lefolyásának és kimenetelének - sajnos rosszindulatú - tekintetében.
A következőkben a metakromatikus leukodystrophia minden formáját jellemző főbb tünetek, megnyilvánulások és klinikai tünetek szerepelnek.
Késői csecsemőforma
A metakromatikus leukodystrophia ilyen formája a legelterjedtebb és valószínűleg a legsúlyosabb. Jellemző szulfatiduria ( szulfatidok jelenléte a vizeletben) és az idegvezetés jelentős csökkenése jellemzi; az arilszulfatáz A aktivitása rendkívül csökkent vagy akár hiányzik . A metakromatikus leukodystrophia ilyen formája általában abban az időszakban jelentkezik, amikor a gyermek elkezd járni (hat hónap és két év között) olyan tünetekkel, mint a gyaloglás nehézsége, a hypotonia és az optikai atrófia . A betegség motoros regresszióval jár, amit a kognitív funkciók elvesztése követ. A késői infantilis formában szenvedő betegek tehát fokozatosan elvesztik a járás és beszélgetés képességét, bár a szemmozgáson, síráson vagy nevetésen keresztül is kommunikálhatnak. A betegség előrehaladtával azonban a kommunikációs és mozgási képességek elvesztését tapasztaljuk: a gyerekek szembeszállnak a szemük mozgatásával és a nyelési nehézséggel és a légzési nehézséggel. Sajnos az első tünetek megjelenése után néhány éven belül a beteg meghal.
Ifjúsági formák
A metakromatikus leukodystrophia két fiatalkori formája: a korai és késői formák, amelyek 4 és 6 év között, valamint hat és tizenkét év között fordulnak elő. Ebben az esetben is van szulfatiduria és az arilszulfatáz A enzim aktivitásának csökkenése, amelyek azonban kevésbé jelennek meg, mint a késői infantilis formában.
A fiatalkori formák a motor regresszióját követő pszichés fejlődés letartóztatásával jelentkeznek, gyakran olyan tünetekkel, mint az ataxia és a görcsök .
A fiatalkorú lassabban fejlődik, mint a késői infantilis forma, de ezek azonban nagyon súlyos állapotok, tragikus következményekkel járnak. Ebből a szempontból a becslések szerint a metakromatikus leukodystrophia fiatalkori formájával rendelkező betegek többsége 20 éves kora előtt meghal.
Felnőtt forma
A metakromatikus leukodystrophia felnőtt formája általában 12 éves kor után jelentkezik, néha még 15-16 év után is. A kezdet finom, annyira, hogy nagyon gyakran csak felnőttkorban diagnosztizálják. A progresszió lassabb, mint a csecsemő- és fiatalkori formák, de a motoros és neurokognitív képességek fokozatos elvesztése jellemzi .
Még a felnőtt formát is szulfatiduria jellemzi, bár úgy tűnik, hogy az egyértelműen kevésbé szignifikáns, mint az infantilis formában. Az arilszulfatáz A aktivitása felnőtt formában általában maradék enzimaktivitást mutat .
diagnózis
Hogyan lehet diagnosztizálni a metakromatikus leukodystrophiát?
A metakromatikus leukodystrophia diagnózisát a gyermekben előforduló tünetek alapján, valamint instrumentális és laboratóriumi vizsgálatok alapján végzik, mint például:
- Az arilszulfatáz A enzimatikus aktivitásának dózisa;
- A vizeletben nem metabolizált szulfatidok dózisa;
- Genetikai tesztek az ARSA gén mutációinak kimutatására;
- Az idegvezetési sebesség mérése (valójában a metakromatikus leukodystrophiában szenvedő betegeknél csökken az idegvezetési sebesség);
- Tomográfia és mágneses rezonancia, melynek köszönhetően a leukodystrophiákra jellemző agyi fehérjében az anomáliák jelenléte kiemelhető.
A metakromatikus leukodystrophia prenatális diagnózisa
A betegség prenatális diagnózisát olyan esetekben lehet elvégezni, amikor a terhesség kockázatot jelent, mint például a metakromatikus leukodystrophia családtörténetében. A betegség prenatális diagnózisát amniocentézissel vagy villocentézissel lehet elvégezni.
A metakromatikus leukodystrophia egészséges hordozóinak azonosítása
Az aril-szulfatáz A enzimatikus aktivitásának meghatározására szolgáló tesztek nemcsak a betegek betegségének diagnosztizálására alkalmasak, hanem hasznosak lehetnek a veszélyes családokban lévő egészséges hordozók azonosítására. Ugyanezen okból is lehetséges konkrét genetikai vizsgálatok elvégzése.
Megértése, hogy az egyén egészséges hordozó-e vagy sem, nagyon fontos, mert így lehet tudni, hogy fennáll-e annak kockázata, hogy a genetikai mutációt átadja a gyermekeinek.
Lehetséges gyógyítás
Meggyógyul a metakromatikus leukodystrophia?
Sajnos a metakromatikus leukodystrophia jelenleg nem létezik, és a betegeknek jelenleg nyújtott terápiák többnyire támogató és tüneti jellegűek.
Bizonyos esetekben a késői gyermekkorú vagy fiatalkori formában szenvedő betegeknél lehetőség van a csontvelő vagy a köldökzsinór őssejt transzplantáció elvégzésének lehetőségére, hogy megpróbálják helyreállítani a neurokognitív funkciókat. A csontvelő-transzplantáció hatékonysága a metakromatikus leukodystrophiában azonban nem túl bonyolult eljárás mellett nem garantált.
A metakromatikus leukodystrophia jövőbeli reményei: génterápia
A metakromatikus leukodystrophia kezelésére a génterápia alkalmazását jelenleg vizsgálják. Ez a fajta terápia olyan genetikai betegségek kezelésére irányul, mint a metakromatikus leukodystrophia, a "helyes" és nem mutált genetikai anyag behelyezésével a beteg sejtjeibe.
Ebben a tekintetben egy érdekes, génterápián alapuló megközelítés, amely 2010-től kezdődően ösztönző eredményeket hozott, a milánói San Raffaele-Telethon Intézetben történt. Az itt kidolgozott terápiás protokoll biztosítja a beteg csontvelőiből származó őssejtek gyűjtését, a laboratóriumi genetikai anyag korrekcióját a nem mutált gént tartalmazó vektor " terápiás génként " történő bevitelével és sejteket a betegben. A kérdéses vizsgálatban több beteg vett részt mind a tünet előtti szakaszban, mind a betegség kezdeti szakaszában (az első tünetek megnyilvánulása). A pre-tüneti fázisban a betegek kezelése azért volt lehetséges, mert a betegséget korán diagnosztizálták, mivel ugyanazon betegek idősebb testvéreiben volt jelen.
A kapott eredmények nagyon biztatóak voltak a pre-tüneti fázisban lévő nyolc beteg esetében, akik szignifikánsan részesültek a génterápia kezelésében (a betegség kialakulásának megelőzése vagy progressziójának megállítása). A metakromatikus leukodystrophia első tüneteit mutató betegek esetében a kapott eredmények változatosabbak, ezért részletesebb kutatásra van szükség annak meghatározásához, hogy a génterápia a betegség kialakulása után is hatásos lehet.
A génterápia azonban jelenleg az egyetlen terápiás megközelítés, amely a metakromatikus leukodystrophiában szenvedő betegek számára konkrét reményt kínál.
